糖尿病认知障碍的中西医治疗进展概述

孙旭， 宋吉美， 刘易博， 宁家辉， 王蕾

（1.山东中医药大学，山东济南 250014；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510006；3.山东中医药大学第二附属医院，山东济南 250014）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）与认知障碍密切相关。研究[1]证实，占糖尿病病例90% ～95%的2 型糖尿病（T2DM）可增加患者罹患痴呆的风险，且对视空间和执行能力、注意力、处理速度、延迟回忆等认知领域产生影响。DM 作为认知障碍的独立危险因素已经明确，其对认知障碍的发生具有直接或间接促进作用。而认知障碍又可降低DM患者的自我管理能力，进而导致血糖控制不佳，血糖水平失衡可通过多元醇通路、氧化应激、线粒体凋亡、炎症等机制，导致中枢神经系统损伤[2]，二者互为因果，形成恶性循环。目前，认知障碍作为DM 的诸多并发症之一仍未得到广泛重视。作为一种交叉学科疾病，糖尿病认知障碍（diabetic cognitive impairment，DCI）的相关病理机制仍不明确，尤其在治疗方面更相对欠缺。以下对近年来糖尿病认知障碍领域的中西医治疗进展进行综述。

1 糖尿病认知障碍的现代医学治疗概述

现代医学治疗糖尿病认知障碍采用的降糖药物有鼻内胰岛素、胰高血糖素样肽1 受体激动剂、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、噻唑烷二酮等，非药物治疗主要为运动训练。

1.1 鼻内胰岛素鼻内胰岛素（intranasal insulin，INI）可通过细胞外途径的嗅神经和三叉神经间隙，在给药1 h 内迅速增加大脑多个区域的胰岛素含量。Ghasemi R 等[3]发现，INI治疗的患者脑/血浆胰岛素水平较皮下胰岛素给药的患者高200 倍。INI已被证明可改善大脑胰岛素受体和下游信号活性，调节神经损伤和炎症反应。对幼年小鼠进行的INI 预治疗，可改善其成年后突触可塑性和海马区依赖性记忆的损伤；在健康受试者中进行8周的INI 注射可改善对1 周前编码的30 个单词的延迟回忆[4]。Novak V 等[5]发现，接受INI 治疗的T2DM 患者在执行功能、言语记忆、行走步态方面有更积极的改善，INI 可增加前额叶皮层的灌注量和改善胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。此外，功能磁共振成像显示，INI可增加老年T2DM患者海马区和多个默认模式网络区之间的静息状态功能连接[6]。

不同患者对INI 的药效反应取决于以下几个方面。①有效剂量：INI 对认知的影响并不呈剂量依赖性。对糖尿病大鼠和小鼠的实验[7]表明，0.5 ～2.0 U 的INI 对阿尔茨海默病（AD）具有显著的神经保护作用。在对人类的研究中，40 U 剂量的INI可增加脑局部血流量和促进组织灌注，并显示出较稳定的认知改善作用[8]。Reger M A 等[9]对AD 患者给予5 种不同剂量（5、10、20、40、60 U）的胰岛素鼻腔注射后，其反应曲线结果显示，20 U 剂量的胰岛素对陈述性记忆改善最明显。Hallschmid M[10]进一步研究证实了Reger M A 等的结论，并发现INI 的认知剂量反应曲线呈“倒U 形函数”分布。②治疗时间：Ritze Y 等[11]对健康男性INI 注射时间的研究发现，晚上睡前给予INI 较白天给药能更显著改善受试者的延迟回忆单词能力。INI 可通过与昼夜节律和睡眠相关的机制调节下丘脑-垂体肾上腺轴的活动，夜间睡眠前INI 给药可通过限制第二天编码新信息的干扰影响，以稳定在夜间的记忆能力。③胰岛素类型：Erichsen J M 等[12]基于胰岛素类型（短效、中效、长效）的研究发现，鼻内注射长效胰岛素门冬氨酸较普通胰岛素能更大程度改善患者的陈述性记忆，门冬氨酸的单体结构更易从鼻腔吸收入脑。但Claxton A 等[13]对地替米尔胰岛素的研究并未发现其对认知的改善作用，这可能与不同胰岛素的分子结构有关。另外，在高IR 人群中，160 U 剂量的INI 可增加内侧前额叶皮层和中脑之间的功能连接，但1 h 后其效果下降，与40 U 剂量的药效反应相似[14]，提示剂量和IR 之间存在交互作用。此外，INI 对认知的有益作用还受到性别和APOE-ε4等位基因的影响。

INI 用药较安全，起效迅速，且对外周胰岛素水平影响不大。鼻黏膜刺激是最常见的副作用，单独INI 通常不会引起低血糖事件的发生，但观察到100 U 或更高剂量的INI 会导致处于运动状态的个体发生低血糖事件的可能性增加[15]。目前，INI改善认知障碍的研究仍在进行，未来需要进一步评估INI 在神经保护和改善大脑皮质连接方面的潜力。

1.2 胰高血糖素样肽1受体激动剂胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种肠促胰岛素样激素，它与GLP-1 受体（GLP-1R）结合，可刺激胰岛素基因的表达和分泌，并抑制胰腺中的胰高血糖素。近年来，GLP-1 受体激动剂（GLP-1R agonists，GLP-1RAs）及其类似物对中枢神经系统的保护作用日益受到重视。GLP-1 受体基因敲除（GLP1R-/-）小鼠表现出高血糖，并表现出突触的可塑性损害和包括新物体识别测试在内的认知功能下降[16]。内源性GLP-1 的半衰期为2 min，它会被DPP-4 降解而失活。GLP-1 类似物如艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽等具有DPP-4抗性，其半衰期延长。

GLP-1 类似物改善认知的途径可能涉及以下方面。①神经炎症：利拉鲁肽通过降低大鼠肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平减轻神经炎症，改善胶质细胞形态和神经轴突[17]。此外，GLP-1类似物可通过脑肠轴调节微生物稳态并改善全身炎症反应[18]。②氧化损伤：GLP-1R 可通过降低自由基生成量或增强抗氧化防御系统以增加细胞的抗氧化能力，从而防止氧化损伤。Yang Y等[19]发现，利拉鲁肽在糖尿病大鼠中通过激活mTOR4 及调节AMPK5 和PI3K6/Akt 信号通路发挥抗氧化作用。③胰岛素信号通路： GLP-1 类似物作用于胰岛素受体并正向调节细胞内胰岛素信号传导。Batista A F 等[20]发现，利拉鲁肽通过激活cAMP/PKA信号通路逆转了胰岛素受体的减少，并改善C57BL/6J 小鼠的海马超微结构损伤和认知障碍。此外，利拉鲁肽通过调节PI3K/Akt/GSK-3β 信号通路改善AD 小鼠β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积和tau 蛋白的磷酸化[21]。对AD 患者脑组织进行的体外研究[22]发现，利拉鲁肽逆转了胰岛素信号脱敏的关键生物标志物的磷酸化，而胰岛素信号通路的改善可减轻AD 核心病理Aβ或tau蛋白斑块的沉积。④神经元凋亡：研究表明，肠促胰岛素中的增量蛋白能穿过血脑屏障并直接减少神经元凋亡[23]。Yang Y 等[19]报道，利拉鲁肽通过下调大鼠Beclin-1 和LC-311Ⅱ来抑制神经元凋亡，从而改善认知和记忆。⑤突触可塑性：Batista A F 等[20]证实GLP-1 受体的激活防止了AD患者的突触损伤。GLP-1RAs 对突触保护的作用涉及脑源性神经营养因子（BDNF）的调节，艾塞那肽通过增加BDNF 蛋白表达激活转录因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB），激活神经营养途径。但以上不同的机制可能存在复杂的协同机制。例如，氧化应激或炎症本身是细胞凋亡的有效诱导因素，同时，它们对胰岛素信号的传导也会产生负面影响[24]。

近年来，GLP-1/胃抑制多肽（GIP）双激动剂在动物模型中也显示出较好的神经保护作用。GIP 与GLP-1 同属于肠促胰岛素，但保留了较少的促胰岛素活性。双GLP-1/GIP受体激动剂DA-CH5可改善APP/PS1 转基因AD 小鼠模型的工作记忆和长期空间记忆，减缓海马区Aβ 和tau 蛋白的水平，同时对PI3K/Akt/GSK-3β通路也显示出有益的调节作用[25]。激活GLP-1/GIP/胰高血糖素的三受体激动剂可显著逆转APP/PS1小鼠在空间水迷宫测试中的记忆缺陷，显示出抗凋亡作用及对AD 患者突触丢失的保护作用；齿状回的神经发生也进一步增强，表现为双皮层蛋白阳性细胞的增加[26]。目前，GLP-1 类似物在动物模型中显示出良好的认知改善作用，其引起低血糖的风险也较低，安全性较高，但其临床疗效仍需进一步的研究证实。

1.3 二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i） 二肽基肽酶4（DPP-4）是一种丝氨酸外肽酶，已证实血浆DPP-4活性增加已成为T2DM 认知障碍患者的独立危险因素。Sun C 等[27]的研究证实了DPP-4 的非酶功能在糖尿病有关的线粒体功能障碍和认知障碍的发生发展中起重要作用，DPP-4 与海马区的蛋白酶激活受体2（PAR2）结合，激活糖原合成酶激酶3β（GSK-3β），继而下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子1α（PGC-1α）的表达，导致线粒体功能障碍，从而促进糖尿病患者的认知功能障碍。DPP-4i 不能通过血脑屏障，其神经保护作用的发挥主要是通过抑制DPP-4 对GLP-1 的分解，减少GLP-1 的内源性失活来实现。在AD 小鼠模型中，西格列汀可增加GLP-1 的水平，减少Aβ 沉积导致的脑亚硝基应激反应和炎症反应[28]。来自韩国的流行病学调查[29]显示，DPP-4i可使老年T2DM 患者的AD 发病率降低46%。Pintana H 等[30]证实，维达格列汀和西格列汀可改善高脂饮食诱导的IR 大鼠模型的脑线粒体功能，并改善其学习和记忆行为。Ayoub B M 等[31]的研究发现，具有低分子量、亲脂性的奥马利格列汀可通过血脑屏障，其鼻内制剂呈现出更高的脑/血浆比率，可更好地发挥神经保护作用。DPP-4i 单独使用不会引起低血糖风险，显示出防治认知障碍的可靠前景。

1.4 噻唑烷二酮噻唑烷二酮（thiazolidines，TZDs）是一种胰岛素增敏剂，其主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）来增强胰岛素敏感性。同时，PPAR-γ 可通过拮抗转录因子核因子κB（NFκB）以减少小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应；TZDs 通过降低人β 位淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）的转录和表达，进而减少构成Aβ 原料的淀粉样前体蛋白（APP）的合成；TZDs 还可通过增加线粒体和树突棘密度来防止突触可塑性的受损。目前，临床上应用较多的TZDs主要有罗格列酮（rosiglitazone，Rosi）和吡格列酮（pioglitazone，Pio）。动物实验研究[31]表明，低剂量Rosi长期治疗可改善T2DM 小鼠的线粒体功能，显著改善其空间学习和记忆能力。研究[32-33]也发现，Pio 可改善三重转基因3xTg-AD 小鼠的海马依赖性任务的学习。一项荟萃分析[34]表明，相较于未服用Pio 治疗的糖尿病患者，服用Pio 后可使痴呆的风险降低47%，且其对认知的影响呈时间和剂量相关性。Knodt A R 等[35]基于功能磁共振成像表现，发现Pio对老年者海马区功能的影响呈现时间-剂量-反应效应，相较于0 ～7 d，Pio 在7～14 d 时显示出右侧海马区功能激活效应降低。但TZDs 与促胰岛素分泌剂合用可能会增加低血糖的风险。此外，还存在体质量增加、水肿等不良反应发生的风险。

1.5 其他药物治疗褪黑激素结构类似物阿戈美拉汀亦显示出治疗DCI的潜力。长期服用阿戈美拉汀可通过增加锥体神经元蘑菇状和短粗状棘密度来增强海马可塑性；阿戈美拉汀可有效逆转糖尿病大鼠海马亚区的神经元损失，改善其学习记忆能力[36]。

近年来，胰淀素类似物普兰林肽已被批准作为治疗T2DM 的药物。普兰林肽通过防止高淀粉酶血症状态的发生和血液中低聚胰淀素的释放，从而调节血糖水平和胰岛中的淀粉样蛋白沉积。Grizzanti J 等[37]发现，对AD 小鼠给予普兰林肽，其氧化应激、神经炎症得到改善，且Aβ 斑块显著缩小，可溶性Aβ1-42 含量显著减少，认知功能得到改善。但目前有关以上两种药物的临床研究报道仍相对较少。

1.6 非药物疗法传统的降糖药物可以有效地减缓痴呆的进展。然而，这些药物常伴随较多副作用的发生。不少天然提取物（如多酚、类黄酮、ω 脂肪酸）可有效治疗糖尿病并发症，且毒性小，不良反应少。多酚为来源于天然植物类食物中的植物化学物质，具有多种生物活性，而且可以通过血脑屏障。Zhang S 等[38]的研究发现，多酚可通过调节CREB/TrkB 水平，激活ERK、PI3K/Akt/CREB、CaMK/CREB 信号通路，抑制氧化应激和凋亡过程而发挥治疗作用。膳食抗氧化和抗炎补充剂姜黄素、杨梅素和白藜芦醇对改善认知也有积极作用。此外，运动锻炼可以通过增强突触可塑性的发生来预防痴呆症。吴双双等[39]发现，跑台运动可上调Wnt/β-catenin 信号通路，调节细胞周期，抑制细胞凋亡，促进神经营养因子的分泌，从而改善糖尿病大鼠认知障碍。此外，接受运动训练的个体在注意力、处理速度、执行功能和记忆力方面亦得到一定的改善。

2 糖尿病认知障碍的中医治疗研究进展

中医学中并无与糖尿病认知障碍相对应的病名，但根据其临床表现，可归属于“消渴”“消瘅”“健忘”“多忘”“痴呆”等范畴。肾阴肾阳为一身阴阳之根本，肾气充盛则一身之气充足。此外，肾精生髓，肾精汇聚上荣于脑则思维敏捷，精力充沛。肝郁则木克土，痰不化，脾胃衰则土不制水，痰不消，积聚胸中，盘踞心外，蒙蔽神明，则呆成。现代医学认为，DM 的发病多与饮食不节有关。长期过食肥甘厚腻损伤脾胃，致脾失健运，精微不布，气血乏源，上不得精微滋养，下不能充肾以养精，中则湿浊内生，日久致瘀化热，以致脑窍不通而致呆。消渴日久，气血阴阳虚损而致血行不畅成瘀滞，出现多种并发症。综上，糖尿病认知障碍的病位在肝、脾、肾，病机责之“痰、瘀、虚”。

中医辨证遣方用药方面，常玉新等[40]发现，基于“肝脾同调，血水同治”的思路而创立的当归芍药散可通过抑制神经炎症、氧化损伤及细胞凋亡等多种途径发挥神经保护作用。安继仁等[41]认为，“脾虚”为糖尿病的病机特点，据此创制的中药复方益糖康可通过上调db/db 小鼠海马中GPX4、SLC7A11 的表达，抑制海马的铁死亡，有效保护海马神经元的线粒体结构。张瑞华等[42]以“脑-肠轴”为理论指导，发现补脾固肾、益气养阴的玉液汤可通过调节血清、胃组织及海马CA1区的胃饥饿素水平以延缓DCI大鼠的病程进展。陈伟铭等[43]基于DCI 的“肾虚痰浊，瘀阻脑络”病机，发现补肾活血、化痰开窍的脑灵汤联合多奈哌齐可改善DCI患者的血糖水平和认知功能，提示脑灵汤可能通过改善血糖水平而影响认知功能。刘玲等[44]基于DCI 的“肾精亏虚，髓海失养”病机，发现不同剂量组的七福饮可通过调控JAK2/STAT3信号通路，从而抑制神经炎症和小胶质细胞活化，以改善DCI 大鼠的认知功能。张静文等[45]基于对七福饮的网络药理学研究发现，山柰酚、豆甾醇、槲皮素、β-谷甾醇等活性成分是改善DCI患者的主要靶点；病理学观察显示经七福饮治疗的大鼠海马CA1 区的神经元细胞凋亡数量减少，细胞排列较为紧密。

中药单体及药对方面，中药成分中的黄酮类成分（如葛根素、黄芩苷等）的降糖作用大多通过直接刺激胰岛素信号传导通路PI3K/AKT 实现，而皂苷与生物碱类化合物则多通过抑制炎症通路IKK/NF-κB 而间接改善胰岛素信号传导通路实现[46]。邱明月等[47]的研究发现，青蒿素可通过激活海马PI3K/Akt 通路以增强突触可塑性，上调CA1区的突触密度，减轻T2DM 小鼠认知功能障碍。周游等[48]基于磁共振成像，发现西洋参-石菖蒲可改善大鼠海马CA1、CA3 区椎体细胞的排列及密度，明显缓解椎体细胞的细胞核固缩状况。韩莉花等[49]对玉液汤中使用频率较高的清热生津药对葛根-知母进行研究，发现该药对可通过调控HMGB1/RAGE/NF-κB 通路，有效改善DM 大鼠认知障碍，减缓了海马组织损伤的发展。

中医辅助治疗方面，何超等[50]发现电针刺激具有降糖效果的“胰俞”“足三里”“内庭”等穴位，可显著缩短DCI大鼠的逃避潜伏期，改善其认知功能。张琳冬等[51]的研究发现，温针灸脾俞、肾俞可通过“神经-体液-内分泌”系统，促进神经递质传递，改善T2DM 患者的糖脂代谢及氧化应激水平。

综上，中医认为，糖尿病认知障碍的病位在肝、脾、肾，病机可责之“痰、瘀、虚”；中药复方当归芍药散、益糖康、玉液汤、脑灵汤、七福饮等，中药药对西洋参-石菖蒲、葛根-知母等，以及中药成分中的黄酮类成分、皂苷、生物碱类化合物、青蒿素等均对糖尿病认知障碍具有一定的改善作用；针灸疗法通过调控炎症通路或调节神经递质等机制，改善糖尿病认知障碍患者的认知损伤。

认知障碍作为糖尿病的一个公认的并发症，其早期症状隐匿，且易受糖尿病病程的影响。因此，对早期DM 患者应及早应用具有认知预防及改善的糖尿病药物及中药进行中西医干预，以延缓DM 患者的认知障碍的进展。本文对DCI近年来的中西医治疗进行综述，可为中西医标准化诊治方案的制定提供一定参考。