托法替布治疗系统性红斑狼疮相关性肌炎1例并文献复习

李依寒　陈进春　邱明山

【关键词】 系统性红斑狼疮；肌炎；托法替布；JAK抑制剂；医案

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是典型的累及多系统的自身免疫性疾病，多见于育龄期女性，病情易反复，给患者及社会造成很大的负担。SLE相关性肌炎在临床上相对较少见，传统药物疗效欠佳。现将厦门市中医院收治的1例应用托法替布治疗SLE相关性肌炎病例报道如下。

1 病例资料

患者，女，35岁，2021年5月12日初诊。以反复颜面红斑10余年，乏力1个月余为主诉。患者10余年前无明显诱因出现颜面蝶形红斑伴双膝、双踝、双肩、双肘、双侧掌指关节酸痛，呈非对称性，夜间及晨起时明显，活动后可缓解，无晨僵，伴全身乏力。外院查血常规：白细胞3.1×1012·L-1。尿常规：蛋白质0.1 g·L-1（±），白细胞10个·HP-1。

补体C3 0.55 g·L-1，补体C4 0.10 g·L-1，ANA > 500 AU·mL-1，抗ds-DNA抗体228.6 IU·mL-1，抗Sm抗体（±），抗SSA/Ro-60抗体（+），抗组蛋白抗体（+），诊断为SLE，经治疗后症状缓解（具体治疗方案不详）。后多次就诊于厦门市中医院门诊，并配合中药治疗，关节疼痛未再发。但此后出现四肢末端雷诺现象，口唇干裂，溃疡，四肢关节、肌肉酸痛，伴有关节晨僵、乏力，故于2010年1月加用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤治疗，上述症状好转。2014年无明显诱因出现面部红斑，发热畏寒，体温最高39.6 ℃，伴活动后气促，且出现明显心悸。急查心电图示窦性心动过速，心电轴轻度右偏，多数导联ST-T改变。心脏彩超示右房右室扩大，肺动脉内径明显增宽，三尖瓣轻度反流，中重度肺动脉高压［肺动脉收缩压78 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）］，左室收缩功能正常。尿常规：隐血300个·HP-1，蛋白质0.3 g·L-1（+），补体C3 0.82 g·L-1，补体C4 0.13 g·L-1；免疫球蛋白A 6.11 g·L-1，免疫球蛋白G 27.10 g·L-1。诊断为SLE、肺动脉高压。先后予西地那非、醋酸泼尼松、羟氯喹、氯吡格雷、吗替麦考酚分散片等治疗，病情稳定后出院。门诊随诊，逐渐停用西地那非、醋酸泼尼松，规律口服羟氯喹，每次0.2 g，每日1次，平素遇冷时有雷诺现象。此次缘于1个月前无明显诱因出现倦怠乏力，易困倦，张口稍不利，胃脘部胀闷，纳差，无胸闷、胸痛，无气喘，无肌肉酸痛。2021年5月12日体液免疫检查：免疫球蛋白A 4.14 g·L-1，免疫球蛋白G 23.20 g·L-1。抗ds-DNA + 抗核抗体（ANA）测定：ANA 355.00 AU·mL-1。急诊电解质+肾功能+心肌酶谱：谷草转氨酶324 IU·L-1，肌酸激酶同工酶240 IU·L-1，乳酸脱氢酶840 IU·L-1，肌酸激酶9842 IU·L-1，。尿液分析 + 尿沉渣：隐血50个·HP-1，蛋白质0.1 g·L-1（±），白细胞6.7个·HP-1，细菌1197.60 个·μL-1。遂收治入院。

入院查体：神清，心肺腹查体未见明显异常，双下肢肌力Ⅳ级，双下肢近端肢体稍有压痛，双上肢近端肢体无明显压痛。入院辅助检查：

血常规及CRP未见异常，ESR 52 mm·h-1，ANA 355.00 AU·mL-1，抗ds-DNA抗体18.3 IU·mL-1，自身免疫抗核抗體谱、肿瘤标志物均阴性，PPD皮试（-）。2021年5月12日心脏彩超示：肺动脉增宽，三尖瓣轻-中度返流；估测肺动脉收缩压79 mmHg。左室整体收缩功能正常。2021年5月14日乳腺彩超示：双乳致密腺体型左侧内上腺体深部簇状钙化灶，考虑BI-RADS 4A类，建议穿刺活检。双乳多发类结节样改变及钙化灶，考虑BI-RADS 3类，建议定期随诊。双侧腋下淋巴结肿大，结合临床SLE病史考虑为反应性增生。

2021年5月17日行超声引导下右侧股四头肌快枪活检。2021年5月20日肌肉活检：（右大腿肌肉组织）送检横纹肌组织，肌束结构清晰，横纹明显，肌束间见个别淋巴细胞浸润，请结合临床考虑。

治疗方案：入院后，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠60 mg，每日1次，静脉滴注；羟氯喹每次0.2 g，每日2次，口服；白芍总苷每次0.6 g，每日2次，口服；西地那非每次25 mg，每日3次，口服；配合抗凝、抑酸护胃、预防骨质疏松等治疗。考虑患者乳腺结节性质未定，且肌酶有下降趋势（2021年5月18日肌酸激酶2880 U·L-1），于2021年5月18日将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠调整为每次30 mg，每日1次，静脉滴注；但激素减量3 d后患者肌酶出现升高趋势（2021年5月21日肌酸激酶7022 U·L-1），故于2021年5月21日将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠重新调整为60 mg，每日1次，静脉滴注；加用环孢素50 mg，每日2次，口服。积极排查乳腺结节性质。

2021年5月27日复查肌酸激酶5728 U·L-1，乳腺超声造影提示：左乳3点结节，良性可能性大。故于2021年5月28日起停用环孢素，加用托法替布每次5 mg，每日2次治疗，病情逐渐改善。口服托法替布约2周后，患者肌酸激酶呈下降趋势，2021年6月19日5176 U·L-1，2021年6月25日3799 U·L-1，2021年8月22日162 U·L-1，恢复至正常标准。目前，口服托法替布每次5 mg，每日1次；甲泼尼龙每次5 mg，隔日1次；羟氯喹每次0.2 g，每日1次；配合抑酸护胃、预防骨质疏松等治疗。

目前，患者病情稳定，肌酸激酶指标均控制在正常范围，门诊查T-SPOT阴性。2022年5月31日复查双侧乳腺彩超示：双侧乳腺结节（双侧均为BI-RADS，2类），双侧腋下及双侧锁骨下未见明显异常肿大淋巴结。

2 讨 论

SLE是一种多器官受损的严重结缔组织病。传统上SLE相关性肌炎被认为是SLE的一个特征，被认为是一种异质性疾病。

SLE患者可出现肌痛、压痛、肌无力和肌萎缩等症状，有时原发性肌炎与SLE相关性肌炎不易区分，一般来说，SLE相关性肌炎真正的肌肉受累相对少见，通过MRI、肌电图和肌肉活检等可确诊。此外，抗体（如抗RNP或PM-Scl）的存在提示可能重叠性肌炎［1］。然而对于SLE相关性肌炎的病因、性质、临床特点、诊断，目前尚无定论。SLE相关性肌炎的患病率在世界范围内差异很大。非洲的一项研究显示患病率为3.4%［2］，而在欧洲和美国患病率为4%～16%［3］。SLE相关性肌炎患病率如此大的差异，可能由于对肌炎不同的定义、不同的诊断方法、不同的纳入标准和观察患者数量导致。虽然SLE相关性肌炎患者并不常见，有报道认为不如原发性疾病严重，但有时也与原发性疾病相似甚至更危重；亦有研究表明，肌炎通常与SLE活动和患者生存率相关［2，4-5］。因此，不应忽视SLE相关性肌炎的重要性。本病例主要表现为轻度肌无力，无明显肌肉损害，未见吞咽困难。

SLE最典型特征是机体内的免疫系统多种先天性和适应性免疫途径的失调，自身免疫耐受被打破，导致体内多种免疫细胞过度活化，产生过量的自身抗体［6］。目前研究认为，遗传性补体缺陷能够导致免疫复合物、凋亡的细胞碎片无法及时清除，这些物质能够激活免疫系统，导致Ｂ淋巴细胞被过度激活并且表达过量的抗体；除此之外，免疫复合物沉积、Ｔ淋巴细胞异常活化以及炎症因子等同样能够促进SLE的发生、发展［7］。

Janus激酶（JAK）是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，由Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子受体的细胞质结构域与特定激酶家族成员结合，JAK家族含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2 4个成员，JAKs可传递来自细胞膜上细胞因子或生长因子受体的信号，在此信号转导通路中，JAKs磷酸化并激活信号转导和转录激活子（STATs），从而参与T淋巴细胞的增殖、分化、凋亡，以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK/STAT信号转导通路负责介导超过50种Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子、生长因子和激素的信号［8］。

酪氨酸激酶2（TYK2）是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，这种酶在人类中由TYK2基因编码。TYK2在多个细胞因子受体的下游起作用。TYK2除了在Ⅰ型IFN信号通路外，还在白细胞介素（IL）-23和IL-12信号通路中起作用。全基因组关联研究已将编码脯氨酸的TYK2中的SNP（rs34536443）与氨基酸1104中的丙氨酸取代联系起来，以保护身体免受包括SLE和多发性硬化症（MS）在内的多种自身免疫性疾病的侵害［9］。

干扰素（IFN）是一种能够有效调控细胞分裂、免疫系统活化、抗病毒感染，并且能够抑制肿瘤生长的重要细胞因子。干扰素可分为3个大类，第1类是Ⅰ型IFN干扰素（IFN-Ⅰ），包括IFN-α、IFN-β以及其他一些研究较少的类型；第2类是Ⅱ型干扰素（IFN-Ⅱ），如IFN-γ；第3类是Ⅲ型干扰素（IFN-Ⅲ），如IFN-λ［10］。

Janus激酶/信号转导器和转录激活（JAK/STAT）通路是细胞响应各种细胞因子和生长因子的基本信号级联反应的途径［11］。许多与SLE发病机制有关的炎性细胞因子，包括Ⅰ型和Ⅱ型IFN，通过JAK-STAT通路发出信号，JAK/STAT级联负责从激活的IFN受体到细胞核的信號转导［12］。研究表明，SLE发病与IFN系统的激活有关，导致IFN调节基因的表达增加［13］。先天免疫系统的作用，特别是IFN-Ⅰ，低密度嗜中性粒细胞和嗜中性粒细胞细胞外陷阱（NETs），现在也被认为是SLE发病机制及其相关血管损伤的潜在基本参与者［14］，IFN-Ⅰ与肾炎、皮肤黏膜表现以及SLE患者中存在高表达自身抗体有关，是SLE的主要致病因素。IFN-Ⅰ通路中的功能获得遗传变异与疾病风险相关。SLE相关的自身抗体和高IFN-Ⅰ都可以在病前状态下观察到。SLE患者和高IFN-Ⅰ表达越高，其疾病越活跃，且更倾向于肾炎和其他严重表现［15］。

托法替布是第1代JAK抑制剂，可抑制JAK-1、JAK-3，并在较小程度上抑制JAK-2，通过抑制JAK通路降低细胞因子信号转导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应。托法替布通过JAK可以切断T淋巴细胞的增殖、分泌炎症因子、杀伤靶细胞作用，使与T淋巴细胞有关的自身免疫攻击停止［16］。托法替布能纠正狼疮小鼠模型的嗜中性粒细胞失调、内皮功能障碍，并能调节IFN-Ⅰ应答和小鼠狼疮中的脂蛋白谱，从而达到治疗狼疮的目的。YASUKO等［17］利用托法替布干预狼疮小鼠模型，证明JAK抑制剂在预防和改善特征或SLE症状（包括肾炎、皮肤炎症、血管功能障碍和血清学标志物）方面的功效。FURUMOTO等［18］报道了1例接受托法替布治疗的类风湿关节炎合并SLE的27岁日本女性患者，在14岁时观察到患者肌酸激酶水平升高、膝关节和肘部红斑、抗Sm抗体和抗U1 RNP抗体阳性，被诊断为SLE，后因关节疼痛伴骨破坏诊断为类风湿关节炎合并SLE，患者开始甲氨蝶呤治疗（稳定至每次12 mg，每周1次），由于疗效欠佳，加用托法替布（每次5 mg，每日2次），临床应答良好。经过1年的托法替布治疗，影像学结果显示没有骨质破坏的迹象，且未观察到SLE或类风湿关节炎的复发。

SARFARAZ等［19］对SLE患者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，30例患者以2∶1的区间随机接受托法替布（每次5 mg，每日2次）或安慰剂治疗。结果显示，托法替布能够改善动脉僵硬度和内皮依赖性血管舒张，减少IFN-Ⅰ基因信号、低密度粒细胞和循环网，且心血管不良事件并未增加。在试验的第14天和第56天，使用托法替布可显著抑制CD4 +T细胞中的pSTAT1。

JAK抑制剂代表了一类新的口服治疗药物，通过阻断靶向细胞因子受体信号转导，从而阻断细胞因子诱导的基因转录。诸多研究表明，JAK抑制剂可降低狼疮疾病评分。除托法替布外，国外一项使用巴瑞替尼治疗SLE的双盲、多中心、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验［20］，研究者按照1∶1∶1将患者分为巴瑞替尼每次2 mg，每日1次治疗组，巴瑞替尼每次4 mg，每日1次治疗组和安慰剂组，治疗24周，主要终点为第24周SLEDAI-2000和SLE反应者指数（SRI）缓解的比例。在第24周，巴瑞替尼4 mg组70例（67%）实现了SLEDAI-2K或SRI-4的缓解，巴瑞替尼2 mg组61例（58%）实现了缓解。DÖRNER等［21］

从这项Ⅱ期临床试验中选取了274例患者，留取全血分离RNA，采用超灵敏定量分析法测定血清细胞因子。基因表达谱显示，SLE患者STAT1、STAT2和多个IFN基因表达升高。使用巴瑞替尼治疗后，SLE的发病相关基因，包括STAT1靶基因、STAT2靶基因、STAT4靶基因，以及多个IFN应答基因的mRNA表达明显降低。在基线期，血清细胞因子IFN-α、IFN-γ、IL-12 p40和IL-6明显高于健康对照组。巴瑞替尼治疗12周后至24周，血清IL-12 p40和IL-6细胞因子水平显著降低，研究者认为这些细胞因子的下调与JAK抑制剂巴瑞替尼诱导STAT1/STAT2靶基因表达相关。可见，利用JAK抑制剂调节JAK/STAT通路在治疗SLE中可起到关键的作用。

由于SLE发病机制的复杂性和发病个体的异质性，导致部分患者治疗效果欠佳，且容易复发，造成沉重的社会经济和患者心理负担，人们始终都在不断探索治疗的新途径和方法。JAK抑制剂在治疗RA中异军突起，JAK通路在强直性脊柱炎、银屑病关节炎、系统性硬化症等风湿病中的作用也被广泛关注。目前，诸多相关研究也表明，JAK抑制剂治疗SLE不失为一个新的突破口。虽然其治疗机制和疗效，以及安全性仍在进一步探索之中，但基于目前的研究，笔者认为，JAK-STAT通路作为下游的信号级联通路，JAK抑制剂具有对多个通路及免疫靶点的阻滞作用，可能是开发SLE新疗法的方向，运用JAK抑制剂治疗SLE需进一步探索。

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收稿日期：2023-03-19；修回日期：2023-04-26