辐射损伤动物模型

管博文张俊伶孟爱民*

（1. 中国医学科学院医学实验动物研究所，国家人类疾病动物模型资源库，国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室，北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心，国家动物模型技术创新中心，北京 100021；2. 中国医学科学院放射医学研究所，天津市放射医学与分子和医学重点实验室，天津 300192）

核电站的建立、人类太空活动的增加、临床上放射诊疗设备的广泛应用以及持续存在的核武器恐怖威胁等因素，使人类接触电离辐射的机会日益增加。 日本核电站事故及其核污水排放，持续一年的俄乌冲突加剧了核威胁的紧张局势，世界卫生组织（World health Organization， WHO）及世界各国都非常关注核与辐射损伤救治的应急准备［1－2］。 大剂量急性辐射损伤防护药物难以在临床进行有效性评价，研发与人体对辐射损伤及干预措施一致的动物模型就尤为重要。 本文在介绍辐射损伤的基础上，对辐射损伤动物模型研究现状及应用进展进行简要综述。

1 辐射暴露及生物学损伤效应

1.1 辐射暴露

辐射分为电离辐射和非电离辐射。 电离辐射是指与物质直接或间接作用时使物质电离的辐射。辐射源包括α 射线、β 射线、γ 射线和高速运行的粒子（包括中子、电子和质子等）［3］。 不同暴露情景受到照射的射线性质、剂量等差别很大。 核电站事故可能引起大量放射性核素扩散，造成环境放射性污染的主要同位素是水反应堆中的放射性碘和铯。太空辐射包括γ 射线、高能质子和宇宙射线的特殊混合体。 临床放射治疗使用主要是产生γ 射线的60Co、137Cs、192Ir 等放射源；还有在放射诊断和放射治疗应用最广泛的X 射线。 核武器爆炸后释放巨大能量，其中热量约占总能量的35%；冲击波约占总能量的50%；辐射约占总能量约15%［4］，释放出的γ 射线和中子能够引起急性辐射损伤；因此核爆炸时辐射暴露人员多遭受两种致伤因素，出现核爆复合伤。 简易核装置（improvised nuclear device，IND）可能释放γ 射线和中子。

核和辐射安全对个人和国家安全都至关重要，各个国家发布相应的核和辐射应急策略。 核和放射事故医学应急是指对可能出现的各种核与辐射突发事件，运用科学的组织管理和良好的医学处置方法，有计划、有准备、有组织地完成一系列预防和救治活动。 通常在大规模核和辐射事故发生后，需要大量医学应急处理的人员实施去污洗消和医疗救治。 由专业人员去除或降低设备、场所、环境等放射性污染及组织核应急医学救援力量实施医学诊断、分类，开展医疗救治，包括现场紧急救治、地方医院救治和后方专业救治等［1］。

1.2 辐射损伤效应

电离辐射作用于生物机体引发生物机体的分子、细胞、组织／器官结构和功能的变化、损伤、伤害及其相应的后果，称为电离辐射生物效应，也称辐射生物效应或放射生物效应。 辐射生物学效应包括直接效应和间接效应。 直接效应是指射线与细胞成分相互作用产生的效应。 间接效应主要是水分子受到辐射电离产生活性氧，间接作用于生物大分子引起辐射损伤。 急性和持续的氧化应激是辐射生物损伤重要分子机制。 辐射生物效应又可分为确定性效应（照射后一段时间内出现的组织／器官损伤）或随机性效应（例如细胞突变相关的病理和遗传损伤）。 体外的放射源发出的射线对机体产生的照射称为外照射（external exposure）；进入体内过量的放射性核素作为辐射源对人体产生的照射，称内照射（internal exposure）［5］。

由电离辐射造成的全身性疾病称为放射病，根据射线的来源与作用方式可分为外照射放射病、内照射放射病和内外混合照射放射病。 外照射急性放射病又称急性核辐射损伤或急性辐射损伤综合症（acute radiation syndrome，ARS），是指人体一次或短时间（数日）内受到大剂量照射引起的全身性疾病。 当受到大于1 Gy 的均匀或比较均匀的全身照射即可引起急性放射病。 临床上根据其受照剂量大小、临床特点和基本病理改变，一般分为骨髓型急性放射病（H-ARS，2 ～6 Gy）、肠型急性放射病（GI-ARS， ＞6 Gy）、脑型急性放射病（ ＞10 Gy）3 种类型［3，5］。 急性放射病的死亡风险很高。 幸存者还会出现各种迟发或者晚期效应，严重影响患者的生活质量和寿命。

2 辐射损伤动物模型与动物法规

核事故与辐射事故或其他辐射暴露情况引起不同类型的辐射损伤，需要制定相对应的诊断和治疗措施。 组织吸收的辐射剂量决定了急性放射病或ARS 临床表现的严重程度，严重时会出现器官系统衰竭，危及生命。 辐射防护药物研发由于伦理问题难以进行临床有效性测试，因此建立动物模型开展临床前研究具有不可替代的作用。

2002 年，美国食品和药物管理局发布了“动物法规（Animal Rule）”，旨在加快开发对抗化学、生物、放射性和核威胁的新型药物和生物制剂，该法规仅适用于无法进行明确人体功效新药的研究，在受控良好的动物研究中证明安全且能够对人体产生临床益处的新产品批准上市［6］。 动物法规的内容包括：（1）毒物／药剂（辐射）的损伤／毒性的病理生理机制明确，产品对特定损伤或毒性具有预防或明确的减轻作用；（2）该产品在两种以上动物物种中证明人类反应有效，或单一动物物种中有足够证据保证能够预测人类反应；（3）动物研究终点与人类预期结果明确相关，通常降低死亡率或发病率。（4）可从人体和动物的药物动力学和药效学结果中计算得出有效剂量。 《动物法规》不是完全排除药物临床试验，仍需进行临床Ⅰ期研究评估药物的安全性，确定药物在人体中的最佳剂量。

3 辐射损伤动物模型建立及评价

免疫系统、造血系统、胃肠道、肾、皮肤和肺是辐射损伤敏感的系统和器官。 为探讨辐射损伤机制及评价防护措施已经建立了不同脏器和系统辐射损伤动物模型。 由于物种、品系、受照剂量、剂量率、受照后不同时间、检测终点、支持性护理水平、饲养和方案设计等方面存在很大差异，因此利用动物模型评价辐射防护药物疗效时，实验室间结果常常难以进行比较，需要引起注意。 另外照射引起辐射损伤可能涉及多个系统，在进行评价时应该注意这些共病对观察终点及防治效果的影响。

为保障实验动物福利，在制备辐照损伤模型及相应评价研究时，应申请IACUC 批准，在动物保定、饲养条件、采样操作及时间点、安乐死等作出明确的规定。

3.1 急性辐射损伤类型

自日本原子弹爆炸之后，各种实验动物模型为辐射损伤机制及防护措施研究提供了重要的技术支撑。 受到非常高的照射剂量（例如＞20 Gy）照射引起如急性脑型放射病，主要是辐射引起的神经血管损伤导致的水肿、出血和中性粒细胞浸润等病理生理改变，一般1 ～2 d 内死亡。 由于病变进展迅速，难以进行有效的医疗处置。 12 ～20 Gy 致死性照射引起肠型放射病，潜伏期通常在5 ～10 d 之间，这为后续的干预治疗留出了时间。 5 ～10 Gy 全身照射引起骨髓型放射病，潜伏期（10 ～30 d）比肠型放射病更长。 人类骨髓型放射病与动物模型比较，潜伏期至少延长了2 周，原因未知。 急性辐射损伤动物模型获得的生物学终点精确、稳定，具有可重复性，尽管模型动物之间的辐射剂量－时间反应有差异，但与人类急性辐射反应很大程度上是一致的［7］。

3.2 实验动物的选择

用于研究辐射损伤机制及药物研发、评价的动物模型使用最多的是啮齿类动物，而非人灵长类动物（non human primates，NHP）模型是金标准。 根据不同急性辐射损伤类型，选用不同的动物构建对应的疾病动物模型［3］。 不同的动物模型模拟人类辐射损伤各有特点，如雪貂可以出现呕吐这一典型的前驱症状；小型猪皮肤与人类相似可以做放射性皮肤损伤模型（见表1）。

3.2.1 造血免疫系统

造血免疫系统损伤研究主要使用大鼠、小鼠、犬类和非人类灵长类动物（NHP）［8］。 NHP 作为模型几乎全面模拟了人类辐射暴露的临床症状和病理损伤，因此被视为放射损伤研究的黄金标准［3］。评价辐射防护剂疗效时，应使用2 种及以上小鼠品系。 不同近交系小鼠的辐射敏感性差异很大，最常用的BALB／c、C3H／HeN、B6D2F1 和C57BL／6 品系的LD50／30 剂量通常在6.5 ～9.0 Gy 之间，差异高达2.5 Gy［8－9］。 C57BL／6J 和C3H／HeN 能很好地反映造血免疫系统辐射损伤改变的过程，是使用最多的小鼠品系。 犬更多地用作内照射性放射病模型。

3.2.2 消化系统

犬或雪貂可用于腹部照射后出现呕吐等前驱综合征的研究。 啮齿类动物模型缺乏前驱综合征，但在肠细胞耗竭、肠道吸收和分泌变化以及细菌易位方面的研究应用中具有优势。 小鼠基因突变的品系较多，有利于机制研究，是首选的小动物模型。大鼠体型相对较大，是进行外科研究的较好模型。犬类和非人灵长类动物是评价治疗呕吐和腹泻缓解剂的重要模型。

3.2.3 呼吸系统

小鼠和大鼠的肺组织放射敏感性与人类相当，放射性肺炎和纤维化的发生时间也相似。 一般受照2 ～4 个月左右发生放射性肺炎［10］，4 ～6 个月时出现纤维化［11］。 C57BL／6 小鼠在受到15 Gy 胸部照射后6 个月发生肺纤维化［12－13］。 C3H／HeN 小鼠在相似的剂量照射后则易出现致命性肺泡炎［14］，在受照后8 ～16 周的急性期内出现死亡。 大鼠接受10 ～15 Gy 胸部照射会出现的剂量相关死亡，但是肺损伤进展相对缓慢，超过6 ～12 个月很少出现肺纤维化表型。 小鼠和大鼠放射性肺损伤模型一般使用10 ～15 Gy 的胸部照射剂量［13，15］，如果照射剂量相对较低时（约10 ～12 Gy）［16］，肺结构损伤晚期会恢复。 猪、犬和非人灵长类等大型动物模型在放射性肺损伤研究中各有其优缺点［8］。

3.2.4 泌尿系统

肾放射损伤小动物模型首选大鼠［17］，小鼠则相对比较耐受。 大型动物包括猪、犬和非人灵长类动物。 非人类灵长类动物可能是与人类最相关的模型，但后续观察时间长，需要以年为单位。 犬的优势在于有大量犬肾生理学和全身照射后急性反应的文献数据［18－19］。 猪模型也有许多优点：（1）猪与其他哺乳动物不同，肾结构中锥体、乳头较多，与人类相似；（2）猪已被广泛用作人类泌尿系统疾病的模型；（3）猪肾的辐照反应研究较多；（4）猪辐射损伤进展的随访期可能比非人灵长类动物或犬更短［20－21］。

3.2.5 皮肤

放射性皮炎最常见的研究模型是啮齿类动物，人类和小鼠在辐射引起的皮肤反应性质和外观上相似［22］。 尽管许多小鼠品系的皮肤色素沉着和深色毛发影响了对红斑的观察，但1 ～3 cm2（例如，后肢）皮肤受到10 Gy 照射数日后出现非常明显的肿胀和炎症，数周后消退，与人类的反应相同。 引起小鼠各种皮肤反应的照射剂量通常比人类的剂量高2 倍，可能与小鼠皮肤细胞乳头密度更高以及啮齿类动物受照射的表面积一般较小有关。 照射后黑色素细胞明显减少，出现毛发变白；随着剂量的增加，会发生纤维化和坏死，这些反应都与人类皮肤辐射损伤过程十分相似，皮肤辐射损伤的评分系统早已建立［22－23］。

虽然啮齿类动物和非人灵长类动物是最常用的辐射损伤动物模型，但在应用时会有各种缺陷和限制。 猪是研究辐射暴露的皮肤效应使用最多的大型动物模型［24］。 近年来深入研究提示各种动物模型进行有机组合（包括小型猪和兔）可能会提高临床转化应用［25］。

在建立辐射损伤动物模型时，除了物种、品系的选择，也要注意动物年龄、性别、体重的控制。 相比较于初成年动物，幼年及老年动物对辐射损伤辐射敏感性更高［26］。 3 周龄小鼠LD50／30 为7.12 Gy，而4 ～8 周龄小鼠LD50／30 约为7.67 ～7.87 Gy，相对更耐辐射。 成年C57BL／6 小鼠的辐射诱导致死率雄性和雌性无明显差异，3 ～4 周龄则雌鼠对辐射更为敏感，老年雌鼠也更为敏感。 另外，不同年龄小鼠在受照射后出现迟发效应的程度也有差异，相同品系的不同亚系的小鼠辐射敏感性也有差异，如C57BL／6N 比C57BL／6J 更为敏感。 照射时小鼠体重需要一致，否则会影响动物辐射反应的可重复性。 年龄、性别对受照后迟发性损伤出现时间和严重程度也会有影响［27－32］。

研究过程中受照小鼠是否给予抗菌素、酸化饮用水等防感染措施可能会对实验结果产生影响。照射时动物麻醉可能减轻辐射损伤；受照动物给与湿润饲料可以提高接受致命照射小鼠的存活率，大动物的支持手段可能会降低受照动物的死亡率延迟死亡时间。 不同的供应商提供的小鼠可能影响辐射反应（如LD50／30 漂移）［8－9］。

3.3 照射条件

3.3.1 射线性质

制备辐照动物模型最常用的是γ 射线或X 射线，主要依赖于实验机构可获得的辐照设施使用便利性和照射动物的数量。 需要注意辐射源的质量、相对生物效力和剂量率等参数的差异，这些参数都会影响致死率。 剂量和剂量率应尽量模拟受照现场情景。 低剂量率照射会导致照射时间较长，增加动物的保定应激反应，影响辐射损伤的结果。

3.3.2 照射剂量和剂量率

造血或骨髓辐射损伤是最经典的急性放射损伤，1 ～6 Gy 比较低的剂量照射就可以引起。 辐射暴露后的造血系统表现为中性粒细胞、血小板和红细胞减少［33］，C57BL／6 模型使用1.0 Gy 左右的剂量即可引起造血系统损伤。 哥廷根小型猪等小型猪或家猪的LD50／30 剂量在1.7 ～3.7 Gy 范围内，该值约相当于引起人类造血系统损伤的一半剂量（在没有支持性护理的情况下估计值为3 ～4 Gy），而NHP 的抗辐射能力是人类的2 倍。 NHP 的LD50／30 约6.5 Gy，犬的LD50／30 约2.6 Gy［34］。

研究胃肠型放射病一般采用相对高剂量单次辐射；分次或低剂量率辐射暴露将改变胃肠损伤剂量-反应曲线。 评价药物时至少使用3 个照射剂量：LD50／10 照射剂量，另外可取高于或低于LD50／10的剂量。

骨髓移植前患者接受全身照射（total body irradiation，TBI），肺是剂量限制器官，可见肺组织具有较高的辐射敏感性。 小鼠和大鼠模型使用10 ～15 Gy 的胸部局部照射可以引起早期的放射性肺泡炎和后期的放射性肺纤维化［13，15］。

辐射事故和恐怖事件造成的辐射暴露引起的造血系统和胃肠道的急性损伤一直备受关注，但是肾是人类最具放射敏感性的晚期反应器官之一，单次剂量低至4.5 ～6.0 Gy 时就会发生慢性肾损伤。人类肾辐射损伤可能出现在肾受照后的最初几个月，也可能发生在辐射暴露后数年，出现晚期或慢性放射性肾病，而且前期不一定有急性肾损伤。

放射性皮肤损伤包括放射性损伤及复合伤，前者照射剂量20 ～45 Gy，一般用于进行放射性皮肤损伤药物初筛；后者包括放射性皮肤损伤合并全身辐射损伤及合并局部复合烧伤、复合创伤。 此外皮肤损伤模型还要注意射线性质的影响。 例如，β 粒子或低kV 的X 射线可能只影响表层皮肤，而核爆炸产生的高能γ 辐射（超铀，137Cs）则具强穿透性可引起真皮层损伤。 因此，基于其穿透深度，小鼠局部皮肤损伤所需的相关X 射线能量在30 ～100 kV的范围内。 合并TBI 时，大面积（例如，10% ～20%的皮肤面积）皮肤照射致死率将明显增加，皮肤组织的辐射反应的等效辐射剂量小鼠比人可能高出2倍以上。

由于照射条件会影响辐射损伤的性质及防治措施的效果，所以在照射时需要保证照射均匀、剂量准确、照射各种条件、参数一致。 γ 射线（137Cs或60Co 源）的照射剂量应根据照射源的半衰期计算放射性衰变；X 线需要考虑X 线的能量、管效率以及照射源与受照动物之间的距离。

3.3.3 照射方式

根据辐射暴露不同场景以及不同的研究目的，会采用不同的照射方式。 全身均匀照射方式使用最多。 造血免疫辐射损伤模型多采用全身均匀照射；肠型辐射损伤模型可以采用全身照射或者保护少量（2%，5%）骨髓的不均匀照射。 肺、皮肤、肾则可采用局部照射［8，13，15，35］。

3.4 动物护理

保证动物模型结果的一致性、可重复性对于研发及评价辐射防护措施非常重要。 实验动物的选择、饲养管理、受照后的支持性护理等各个方面因素都会对实验结果产生影响。 辐照设备及照射参数的设置；在接受照射时部分骨髓保护等照射方式不同，会改变辐射剂量反应曲线；防护药物给药量、给药途径／部位和频率，以及因血液采样等任何处理，都会影响动物的应激水平，并可能影响死亡率［36］。 在尽可能模拟人类受照情况及医疗处置的基础上，尽可能规范各种条件，保证研究结果的准确性和重现性。

各项临床前实验需要得到机构动物使用和管理委员会（IACUC）的批准，针对每种动物模型制定完善的安乐死标准是保证实验动物福利的重要内容。

3.5 模型评价

放射损伤模型根据构建的种类不同，采用的评价指标有相同的部分也有不同的部分。 相同的部分主要是（1）致死率；（2）外周血计数／分类；（3）造血系统损伤。 每次照射后在观察终点动物死亡比例要一致，致死率反映了真实的辐射损伤效应，是评价治疗方法有效的关键指标。 造血系统受到照射后会出现明显损伤，外周血计数／分类改变，造血细胞计数的下降，干祖细胞比例降低。 不同类型损伤模型的评价指标及观察终点见表2。

表2 各类辐射损伤模型评价指标Table 2 Evaluation indexes of radiation damage models

需要注意的是，动物照射应在同一时间段（上午或下午）从而便于进行研究机构内和机构之间的比较，因为造血干细胞和祖细胞昼夜节律的变化可能影响结果的一致性［9］。 动物在受到低、中剂量照射后选择不同时间点采样以及给与防护药或支持治疗等操作，都可能会影响到动物的应激状态和生存时间、生存率。

4 辐射损伤动物模型的应用

辐射动物模型对阐明辐射损伤的病理生理机制及防护措施的研究及评价非常重要，是临床转化的重要因素之一。 小鼠辐射损伤模型是各种类型急性照射损伤临床前研究的最基本的模型，犬和非人灵长类是辐射损伤研究使用最广泛的大型动物。非人灵长类动物模型在辐射损伤发病过程、生物标志物、药物评价研究中起到了关键作用。 本节主要介绍NHPs 在辐射损伤及辐射防护剂研发中的应用。

4.1 机制研究

恒河猴骨髓型急性放射病（H-ARS）模型有明确致死剂量-反应关系。 在6 MV 线性加速器中接受7.20 ～8.90 Gy 的X 线照射，剂量率为0.80 Gy／min，观察60 d。 主要终点观察指标是照射后60 d的存活率；次要观察终点包括造血相关参数、输血次数、感染发生率、发热性中性粒细胞减少症、腹泻的严重程度、死亡的平均生存时间和组织病理学。结果显示受照射动物LD30／60 为7.06 Gy，LD50／60为7.52 Gy，LD70／60 为7.99 Gy［37］。

也有采用机体部分高剂量照射恒河猴模型（partial-body irradiation，PBI）（保留5%或2.5%骨髓）进行骨髓型和肠型放射病病程变化及治疗评价分析［37－38］。 10 Gy 或12 Gy 照射（保留2.5%骨髓）建立恒河猴肠型放射病模型，进行血浆标志物研究，发现空肠和血浆中瓜氨酸、血清素、酰基肉碱和多种磷脂酰胆碱水平呈正相关。 瓜氨酸水平还与小肠隐窝的损伤和再生相关［39］。 受照3 周后，进行空肠的蛋白质组分析，发现维甲酸途径的蛋白质和维甲酸（维生素A 的活性代谢产物）的失调［40－42］。

恒河猴接受6.5 Gy（剂量率0.6 Gy／min）60Coγ-射线照射，60 d 后进行全血转录组学分析，结果显示IL-3 信号传导、肾上腺素受体信号传导、ErbB 信号传导、心血管系统中的一氧化氮信号传导、Wnt／β-catenin 信号传导和炎症小体信号传导在内的几种途径表达升高，与受照后生存率和生存状态相关［43］。

恒河猴接受9.8 Gy 或10.7 Gy 的全胸X 线照射（剂量率600 Gy／min），照射后不同时间点（至270 d） 收取血清进行miRNome 分析。 发现共有26种miRNA 在所有时间点显示出剂量依赖性变化，其中16 种下调，10 种上调，进一步分析发现miRNA可能作为预测全胸照射后早期存活率或并发症的生物学指标［44］。 近期有报道建立12 Gy 全身照射（60Co-γ 射线）和部分照射（保护5%骨髓，加速器照射）的两种恒河猴模型观察致死性肺损伤演变过程［45－46］；并且进行肺组织转录组分析，比较两种照射模型肺组织组学改变的异同，为生物标志物的发现提供线索［47］。

研发针对急性和延迟性多器官损伤的药物需要建立相应的动物模型预测人类对辐射及其治疗的反应。 放射性肾损伤以迟发性慢性发病为特征，有实验室以10 Gy 或11 Gy 全身照射（保留部分骨髓）诱导急性和慢性肾损伤。 急性和慢性肾损伤在10 ～11 Gy 之间似乎与剂量无关。 在照射后的前50 d 出现急性肾损伤，可能在慢性肾损伤发生之前已经消退，而慢性肾损伤到照射后180 d 才逐渐加重，因此观察终点应该选择180 d。 这些发现提示由于医疗处置缓解了急性放射病的损伤，辐射引起延迟效应才能显现出来。 研究还发现使用G-CSF 可以缓解骨髓型放射病的造血系统损伤，但对后期出现的急性或慢性肾辐射损伤没有影响［48－49］。

4.2 药物评价

辐射防护剂的研发已有60 多年的历史。 但目前能够用于临床的药物种类极少。 防护剂的研发在小动物实验有效安全的基础上，最终需要经过非人灵长类评价。 目前用于缓解辐射事故引起的急性造血系统损伤有白细胞生长因子（LGF）、非格司亭（ filgrastim， G-CSF）、 聚乙二醇非格司亭（pegfilgrastim，G-CSF） 和沙格莫丁（sargramostin，GM-CSF），其中filgrastim 还被列入WHO 核与辐射应急基本药物清单。 还有已经在临床使用的药物需要进一步研发扩大适应症用于辐射防护。 如抗氧化剂阿米福丁（amiforstine），对辐射损伤保护作用明确，但因毒副作用不能作为常规防护剂，因此需利用改变剂型、增加药物稳定性、改变给药途径、降低毒副作用等各种手段以便于核和辐射应急使用；临床前具有辐射损伤防护作用的化合物种类非常多，部分有研发前景的候选药物需要通过大动物的评价进入新药评价程序，如Bio 300［50］等。 应用猴辐射模型进行辐射防护药物评价部分结果见表3。

表3 NHP 辐射损伤动物模型在药物评价中的应用Table 3 Application of nonhuman primate model for radiation induced injury in development of radiation countermeasures

5 总结与展望

由于辐射防护剂无法进行临床有效性试验，辐射损伤动物模型研究具有不可替代的作用。 辐射损伤动物模型还需要进一步的完善，以期更符合核与辐射应急防护剂的研发以及远期损伤效应的观察及防治。

小鼠、犬、恒河猴是进行辐射损伤机制及防治措施研究最常用的实验动物，对急性和迟发性辐射损伤的病理发展过程有较完整的数据。 今后还需要模拟人类受照现场情况，制备多器官损伤模型以及多种射线混合照射模型用于生物学标志物筛选、防护药物的筛选及评价。 在小动物研究基础上，还需加强大动物模型的研制及比较医学研究提高临床转化能力［65］。

除了造血系统和胃肠系统辐射损伤，对血管、肺、肾和皮肤系统等辐射敏感的器官系统也需要进行深入研究，要关注多器官系统辐射损伤的相互作用以及防护药物相互作用；对幸存者的辐射迟发效应的研究及防护措施也应进一步的关注。

以往研究多数针对低LET（线性能量转移）辐射，如γ 射线或X 射线。 需要加强对特定类型的辐射（特别是高LET 辐射）（如质子、中子和重离子）的研究及损伤干预，这也有利于探索空间辐射损伤及防护措施［66］。

在辐射损伤动物模型的研制和评价应用时，对实验动物的管理和实验设计都需要特别关注，在保证研究结果的可重复性、可信性的同时，也要保证实验动物的福利［67］。