奥沙利铂相关过敏反应的危险因素分析及其风险预测模型的建立Δ

吕 伟,刘一娇,邬丹莲,沈 楠,李 骏,陈志高#(.徐州医科大学江阴临床学院/江阴市人民医院药学部,江苏 江阴 4400; .徐州医科大学江阴临床学院/江阴市人民医院肿瘤内科,江苏 江阴 4400; .江阴市疾病预防控制中心免疫规划科,江苏 江阴 444)

奥沙利铂为第3代铂类抗肿瘤药物,是消化道恶性肿瘤晚期一线化疗的基础用药,更是结直肠癌辅助化疗中与氟尿嘧啶类药物联合应用的唯一可选药物[1-2]。近年来,奥沙利铂在临床一线实际使用中出现的过敏反应愈发引起医护关注。研究结果表明,无预处理情况下奥沙利铂的过敏反应发生率为8.9%～23.8%,其中严重过敏反应(Ⅲ/Ⅳ度)发生率为1.8%～4.6%[3]。过敏反应的发生将导致化疗过程的间断甚至终止,严重者会威胁患者的生命安全,现已成为限制性使用因素之一[4-5]。2021年8月25日,国家药品监督管理局要求奥沙利铂的药品说明书统一增加过敏反应相关的黑框警告内容,提示可能发生的过敏反应及用药安全。既往研究结果发现,奥沙利铂相关过敏反应的发生与合并慢性疾病史[6]、既往过敏史[7]、有无预处理[8-9]、无奥沙利铂间隔期[6,8]和奥沙利铂使用周期数及累积剂量[5,10]等因素有关。但上述研究的样本量均偏少,国内外大多数研究仍处于定性研究,且研究结论也有诸多不一致,国内尚未建立相应的风险预测模型对奥沙利铂相关过敏反应的发生风险进行有效评估。因此,本研究拟探讨奥沙利铂相关过敏反应的危险因素并建立预测模型,以期根据风险模型对奥沙利铂相关过敏反应进行初步预测,尽早实施干预和全程化监测,提高奥沙利铂治疗的安全性。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2014—2020年江阴市人民医院使用含奥沙利铂治疗方案的实体肿瘤患者的临床资料,所有患者均经病理学检查确诊。纳入标准:经病理学检查确诊为实体肿瘤,且住院期间接受含奥沙利铂方案的化疗。排除标准:存在明显基础疾病且经治疗未改善者;临床资料记录存在不全者;住院期间正在使用类固醇类药物治疗或预防其他疾病者。

1.2 方法

本研究为回顾性研究,利用医院信息管理病例检索系统,以奥沙利铂注射液为索引筛选,根据纳入、排除标准,最终入选了702例相关患者。收集患者的基本信息,包括体重、年龄、性别和体表面积,过敏史,合并慢性疾病史(高血压、糖尿病),肾功能状况,用药前是否预处理,过敏反应发生时的奥沙利铂周期数,奥沙利铂累积剂量,是否存在无奥沙利铂间隔期等。奥沙利铂使用种类为:注射用奥沙利铂(50 mg)和注射用奥沙利铂(50 mg或100 mg)。

根据是否发生过敏反应,将纳入的702例患者分为过敏反应组(n=41)与非过敏反应组(n=661)。比较两组的一般资料,以是否发生奥沙利铂相关过敏反应作为因变量,将单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量再进行Logistic回归分析,建立奥沙利铂相关过敏反应的回归预测模型。利用R语言软件,根据多因素回归分析中建立的预测模型,构建方便于临床一线使用的预测奥沙利铂相关过敏反应的可视化列线图,最后验证模型的预测能力。

1.3 过敏反应的评价标准

过敏反应的严重程度严格按照NCI-CTC(V3.0)标准。Ⅰ度:出现一过性面色潮红或皮疹;药物热<38 ℃。Ⅱ度:出现皮疹、面部潮红;呼吸困难,药物热≥38 ℃。Ⅲ度:出现明显的支气管痉挛伴或不伴风疹,需要立即处理;或存在过敏反应相关性水肿、血管源性水肿;血压降低。Ⅳ度:急性过敏反应,包括呼吸抑制、急速进展的风疹、休克和血管塌陷。Ⅴ度:死亡。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者体重、性别、年龄和体表面积的差异均无统计学意义(P>0.05);两组患者合并慢性疾病史、肾功能状况、既往过敏反应史、预处理情况、无奥沙利铂间隔期、奥沙利铂使用周期数和累积剂量等因素变量比较,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general information of patients

2.2 多因素分析奥沙利铂相关过敏反应的危险因素

以是否发生奥沙利铂相关过敏反应为因变量(是=1,否=0),以合并慢性疾病史(是=1,否=0)、肾功能状况(异常=1,正常=0)、既往过敏史(有=1,无=0)、预处理(有=1,无=0)、无奥沙利铂间隔期(存在=1,不存在=0)、奥沙利铂周期数(数值变量)和奥沙利铂累积剂量(数值变量)为自变量进行多因素Logistic回归分析,以排除单因素之间的混杂因素和相互影响。回归分析结果显示,合并慢性疾病史、肾功能状况、既往过敏史、预处理和无奥沙利铂间隔期是奥沙利铂相关过敏反应的独立危险因素,见表2。结合上述独立危险因素,建立Logistic回归方程可得:Logit(P)=-3.93+1.77×(合并慢性疾病史)+3.66×(肾功能状况)+3.72×(过敏史)-1.76×(预处理)+3.93×(无奥沙利铂间隔期)。

表2 奥沙利铂相关过敏反应的危险因素分析结果Tab 2 Results of risk factors analysis for oxaliplatin-associated allergic reactions

2.3 可视化nomogram图

根据多因素回归方程,利用R语言编程(程序包regplot),绘制预测奥沙利铂相关过敏反应的可视化nomogram图,以利于临床使用,见图1。使用方法:分别计算每例患者的合并慢性疾病史、肾功能状况、既往过敏史、预处理和无奥沙利铂间隔期5个变量的得分,把5个分值相加得到总分,在总分的点处向下做垂直线即可得到奥沙利铂相关过敏反应的发生风险。

图1 奥沙利铂相关过敏反应的列线图预测模型Fig 1 Nomogram prediction model of oxaliplatin-associated allergic reactions

2.4 预测模型的验证

根据多因素Logistic回归方程计算得到的预测概率为检验变量,以是否有奥沙利铂相关过敏反应的发生作为状态变量,绘制ROC曲线,见图2。利用R软件,在原有的702例建模的数据集基础上,又新收集了301例(其中过敏反应组13例,非过敏反应组288例)相关数据作为验证集,进行预测模型的10折交叉验证。结果显示,该模型通过校准度检验,P=0.764>0.05,ROC曲线下面积为0.927 4,具有很好的区分能力。总体来说,该模型的预测效能良好。

图2 奥沙利铂相关过敏反应预测模型的ROC曲线Fig 2 ROC curve of prediction model of oxaliplatin-associated allergic reactions

3 讨论

奥沙利铂致过敏的机制目前尚不完全清楚,多项研究结果显示,奥沙利铂引起的过敏反应与免疫球蛋白E介导的Ⅰ型过敏反应有关[11-12]。奥沙利铂相关过敏反应大部分在化疗开始的第6个疗程后发生,其临床表现以呼吸系统症状为主,严重者甚至导致死亡,主要表现为瘙痒、荨麻疹、面部肿胀、支气管痉挛和低血压等[5]。目前,含奥沙利铂的抗肿瘤治疗方案应用极为广泛,但其多周期化疗后出现的奥沙利铂相关过敏反应往往使患者中断了治疗,极大地限制了后续化疗方案的选择,严重影响了肿瘤患者的生存获益。

奥沙利铂的药品说明书中提及,在临床试验中所有级别过敏反应的发生率为9%～12%,多篇文献报道,在无预处理的情况下奥沙利铂过敏反应发生率为8.9%～23.8%[3]。本研究中,奥沙利铂相关过敏反应的发生率为5.84%,低于药品说明书和文献报道结果,差异的出现可能与患者过敏预处理情况差异、回顾性研究存在病历记录不全、纳入研究的样本量和病例特征有关。既往有研究报道,性别、年龄是奥沙利铂相关过敏反应发生的危险因素[9,13]。本研究中,年龄、性别与奥沙利铂相关过敏反应的发生不相关,与Kim等[14]的研究结果一致。不同研究结果的出入可能与各研究纳入人群等因素有关。

本研究结果发现,患者的肾功能状况是奥沙利铂相关过敏反应发生的独立危险因素,可能与奥沙利铂主要经过肾脏排泄有关,肾功能受损将会延缓药物的清除,大大延长血浆蛋白-铂类复合物对免疫系统的刺激,将最终导致过敏反应发生率升高[15]。提示使用奥沙利铂治疗期间,若患者存在肾功能异常,其发生过敏反应的风险可能增加,需加强用药监测。本研究中还发现,合并慢性疾病史也是奥沙利铂相关过敏反应发生的独立危险因素,合并高血压、糖尿病等慢性疾病史患者的奥沙利铂相关过敏反应发生风险为无慢性疾病史患者的1.77倍。

本研究结果发现,既往过敏史是奥沙利铂相关过敏反应发生的独立危险因素。也有大量研究结果表明,既往过敏史与奥沙利铂致过敏反应相关,存在药物过敏史将增加过敏反应的发生风险[16-17]。本研究还发现,预处理是奥沙利铂相关过敏反应发生的独立危险因素,未经过敏预处理的患者发生过敏反应的风险将大大增加。有研究结果表明,使用地塞米松等抗过敏预处理有助于预防或减轻奥沙利铂所致过敏反应[6,18]。因此,必要时,对存在既往过敏史的患者使用奥沙利铂前采取一定的预处理措施,可能会在一定程度上规避或降低过敏反应发生风险。然而,目前国内外尚无降低奥沙利铂相关过敏反应发生风险的标准化预处理给药方案。虽然类固醇类等药物预处理可以缓解部分过敏反应的症状,但是其预防奥沙利铂相关过敏反应还没有充分的循证依据。为了减轻类固醇类药物的不良反应,较为理想的方式是能够依据过敏反应发生的危险因素预测出高风险患者,然后针对性地采取预处理措施。但对于已发生过威胁生命的严重过敏反应的患者,应避免再次使用奥沙利铂治疗,换用其他替代药物可能是更好的选择[19]。

本研究结果显示,无奥沙利铂间隔期为奥沙利铂相关过敏反应发生的独立危险因素,存在无奥沙利铂间隔期患者的过敏反应发生率为连续使用患者的3.93倍,该结果与多项相关临床研究结果一致[7,20]。目前普遍认为,治疗过程中存在无奥沙利铂间隔期为奥沙利铂相关过敏反应的独立危险因素。

本研究的不足之处在于为单中心、回顾性研究,所有数据来源于2014—2020年的回顾性数据库,可能存在部分信息缺失,也导致研究结果可能有所偏倚。

综上所述,本研究中奥沙利铂相关过敏反应的发生率为5.84%,且发现合并慢性疾病史、肾功能状况、既往过敏史、预处理和无奥沙利铂间隔期是奥沙利铂相关过敏反应的独立危险因素。本研究利用Logistic回归分析方式初步构建了奥沙利铂相关过敏反应的风险预测模型,从而实现了风险量化,并绘制了临床使用便捷的可视化列线图。通过ROC曲线下面积和10折交叉验证对该风险预测模型进行了验证,结果显示,该模型的预测效能较好。该预测模型简单易行,具有较高的预测价值,有助于临床一线早期识别奥沙利铂相关过敏反应的高危人群,为临床决策提供一定的参考,具有良好的临床应用前景,同时也值得进一步研究以不断优化。