阿达木单抗注射液治疗SAPHO 综合征1 例

李 玉 曹 恒

SAPHO 综合征是一种罕见的自身免疫性疾病，主要特征是皮肤和关节受累，具体可表现为滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨髓炎[1]。因SAPHO 综合征临床表现复杂多样，医生对该病认知有限，极易误诊。治疗方面尚无统一，WENDLING 等[2]尝试将生物制剂如肿瘤坏死因子（TNF）-α 抑制剂、白介素（IL）-17 拮抗剂应用于常规治疗效果欠佳者。海宁市人民医院曾收治1 例SAPHO 综合征患者，并给予阿达木单抗注射液，效果较好，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，53 岁，因“左侧胸锁关节区疼痛10 余年，腰痛两个月，双手脓疱1 个月”于2022 年7 月1 日入院。患者10 年前无明显诱因下出现左侧胸锁关节区疼痛不适，伴关节肿胀，无其他关节肿痛，无发热，无皮疹，未明确诊断，间断口服非甾体抗炎药（布洛芬缓释胶囊、双氯芬酸钠缓释片等）好转，时有发作。两个月前患者无明显诱因下出现腰痛，活动时明显，就诊医院骨科门诊，查腰椎MR：L2 ～L5 椎体上下缘前部异常信号，终板炎考虑，L4、L5 椎间盘膨出。诊断腰肌劳损，给予塞来昔布胶囊200 mg/d 口服，症状较前稍好转。1个月前患者双手掌部出现粟米大小脓疱样皮损（图1），伴瘙痒，就诊于皮肤科，给予卤米松乳膏外用无好转，后由中医科拟“关节痛待查”收住入院。既往有胃溃疡病史，阿司匹林过敏史，表现为皮疹，无类似家族遗传病史。

图1 患者掌部脓疱样皮疹

入院查体：神志清，精神可，双手掌部可见粟米大小脓疱，部分破溃，无渗血、渗液，左侧胸锁关节区稍膨大，压痛（-），左侧季肋处轻度压痛，腰部左右旋转及前屈时感疼痛，视觉模拟评分法（VAS）评分6分，活动受限。双侧直腿抬高试验（-），屈髋伸膝试验（-），指地距＜10 cm，枕墙距＜5 cm。辅助检查：白细胞计数6.5×109/L，血红蛋白138 g/L，血小板计数287×109/L，红细胞沉降率9.0 mm/h，超敏C 反应蛋白4.0 mg/L，IL-6 1.5 pg/mL。尿粪常规、肿瘤指标、抗环瓜氨酸肽、类风湿因子、HLA-B27、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体谱均阴性。心胸部CT 平扫：两侧第1 胸肋关节肥厚伴胸肋关节部分融合，左侧第6 前肋局部骨肥厚，符合SAPHO 综合征表现。骶髂关节CT 平扫：双侧骶髂关节未见异常。骨骼发射型体层断层扫描（ECT）：① 双侧胸锁关节放射性增高，左侧较明显，呈“牛头”样改变；② 左侧第6 肋骨前段放射性增高，考虑骨增殖性改变，符合SAPHO 综合征表现。根据关节疼痛伴掌脓疱样皮损的特点，结合全身骨显像提示双侧胸锁关节炎症，可明确诊断SAPHO 综合征。治疗：因常规非甾体抗炎药及类固醇类外用药膏疗效欠佳，经与皮肤科、骨科多学科讨论，给予司库奇尤单抗注射液300 mg皮下注射，密集期第0、1、2、3、4 周每周1 次，维持期每4 周1 次。患者经密集期治疗后，腰痛缓解，VAS评分3 分，掌部皮疹略消退。但进入维持期治疗后，患者下肢新发脓疱样皮损（图2），腰痛加重，VAS 评分5分，疗效欠佳，更换为阿达木单抗针40 mg 每两周1 次皮下注射，治疗后皮疹消退，腰痛缓解未反复。

图2 患者下肢新发脓疱

2 讨论

研究[3]发现，SAPHO 综合征好发于中青年女性，患病率约为0.04%，首发症状多为关节疼痛，皮肤症状可发生在关节症状前、同步出现或之后，最大时间差有38 年。因SAPHO 综合征症状体征不典型，临床易被误诊为皮肤病或风湿相关的骨关节疾病。有研究指出，临床常存在诊断延迟，从出现皮肤或关节症状到确诊为SAPHO 综合征，平均间隔时间为9 年[4]。本例患者从起始胸锁关节区疼痛至出现掌部脓疱样皮损，间隔10 余年，曾有误诊，同样存在诊断延迟。SAPHO 综合征常见的临床表现为骨关节及皮肤受累。骨关节病变包括外周关节炎、骨肥厚和骨炎，前胸壁受累最具特征性，发生率65%～90%[1]，表现为骨硬化、肥厚，关节间隙变窄甚至消失。也可有脊柱、骶髂关节、外周关节及长骨受累[4]。本例患者前胸壁病变表现为两侧第1 胸肋关节肥厚、部分融合，左侧第6 前肋局部骨肥厚，双侧骶髂关节、外周关节及长骨未见受累。有超过60%的患者出现皮肤损害，最常见为掌跖脓疱病，掌跖区域伴有鳞屑、角化的慢性反复发作的小脓疱，还可伴发严重痤疮、脓疱型银屑病、寻常型银屑病、化脓性汗腺炎等；约15%的患者仅有骨关节受累，始终无皮肤损害表现[5]。本例患者皮肤病变表现为反复发作的掌部及下肢多发粟米大小脓疱，表面角化，符合SAPHO 综合征常见临床表现。

目前，SAPHO 综合征诊断标准多采用Benhamou 分类标准：① 骨关节病变合并聚合性痤疮、爆发性痤疮或化脓性汗腺炎；② 骨关节病变合并掌跖脓疱病；③ 伴或不伴有皮肤病的骨肥厚（前胸壁、四肢或脊柱）；④ 伴或不伴皮肤病的慢性复发性多灶性骨髓炎（中轴关节或外周关节）。应排除以下情况：① 化脓性骨髓炎；② 感染性胸壁关节炎；③ 感染性掌跖脓疱病；④ 掌跖皮肤角化病；⑤ 弥漫性特发性骨肥厚症；⑥ 视黄酸治疗引起的骨关节损害。具备以上4 条诊断标准中至少1 条，且不属于排除标准中任何1 条，则可诊断。本例患者为骨关节病合并掌脓疱病，符合SAPHO 综合征诊断标准。因关节、皮肤受累部位不同，临床表现多样且不典型，患者首次就诊选择科室为骨科（43.8%）、皮肤科（31.3%）、中医科（12.5%）、风湿科（6.3%）[6]。皮肤受累患者多误诊为掌跖脓疱病、过敏性皮炎、特应性皮炎、化脓性汗腺炎等；关节受累患者多误诊为腰椎间盘突出、骨关节病、强直性脊柱炎、腱鞘炎、关节炎、滑膜炎、胸椎炎、肋软骨炎、肩袖损伤等。ECT 对诊断SAPHO 综合征骨关节病变有较高灵敏度，特征性表现为前胸壁受累时出现“牛头”征。

目前，治疗方案是源于发表的病例报告和小病例系列的观察及相关专家的经验性共识[1]，其中非甾体抗炎药是一线治疗，但患者不能从中获得满意疗效，疼痛不能完全缓解，治疗中疾病仍在进展。糖皮质激素治疗有效，但长期应用不良反应较多，且停药后易复发。随着对疾病发病机制的进一步探究，有研究提出SAPHO 综合征与免疫失调、T 细胞异常活化及大量炎症因子产生相关[7]。本病患者外周血T 辅助17 细胞（Th17）增多，IL-17 和TNF-α 促炎因子均升高[8]。司库奇尤单抗在部分患者皮肤症状改善，而在关节受累方面疗效欠佳[9]。这也是本例患者使用司库奇尤单抗治疗病情控制欠佳需考虑的可能原因。抗TNF 制剂已有20 年应用历史，是目前SAPHO 综合征中应用最广泛的生物制剂。本例患者使用阿达木单抗后也取得满意疗效，关节痛消失，疱疹消退。

总之，SAPHO 综合征临床表现多样，部分患者病情隐匿迁延，误诊率较高。本例患者从初起胸锁关节疼痛病史有10 余年，口服“止痛药”好转，后病情长期处于缓慢进展状态，直至本次腰痛及皮疹出现，先后于骨科及皮肤科多次就诊，经多学科讨论会诊，才得以确诊。本例患者经非甾体抗炎药治疗仍出现双手掌脓疱，疾病进展，基于发病机制探索及目前循证依据，先后给予针对关键致炎因子（IL-17、TNF-α）的靶向治疗方案，后皮疹消退，腰痛消失，疗效满意。