泌尿系感染布鲁氏菌并发血流感染1 例药学监护

雷婷婷 霍旺盛 吴翠芳

布鲁氏菌属于需氧革兰阴性球杆菌。传染源为患有布鲁氏菌病的牛、羊等家畜，人和人不传染。由于普通常规细菌培养不易检出，导致布鲁氏菌的培养、鉴定对临床有重要意义。布鲁氏菌病患者常出现全身症状，难以控制，加之治疗过程较长，且疗效相对较差。现分析我院泌尿外科患者感染布鲁氏菌的资料，临床药师参与会诊帮助制定个体化给药方案，监护用药安全，为治疗疾病提供更多依据。

1 病历摘要

患者，男，62 岁，务农。入院诊断：发热查因泌尿系感染？2020 年4 月21 日患者以“尿频、尿急两月余”为主诉入院，6 月1 日出院。既往史：患者2 月中旬，无明显诱因出现尿失禁，伴尿频、尿急，无尿痛、肉眼血尿，于某市中心医院就诊，化验尿常规提示：镜下血尿，总前列腺特异性抗原为14.6，入院后给予对症治疗，考虑前列腺炎，出院后给予“非那雄胺+坦索罗新”口服规律治疗。3 月12 日患者在当地县人民医院复查：总前列腺特异性抗原6.10 ng/mL，MRI 提示前列腺癌可能，4 月21 日为求进一步治疗入住中南大学湘雅三医院泌尿外科。入院诊断：前列腺癌？入院后完善各项检查。血常规：白细胞计数3.16×109/L，中性粒细胞百分比58.6%，C 反应蛋白23.7 mg/L；肝肾功能：谷丙转氨酶54 U/L，谷草转氨酶53 U/L；尿酸262 μmol/L，尿素氮4.05 mmol/L；肌酐62 μmol/L。腹部B 超未见明显异常。前列腺B 超提示：前列腺增生，前列腺炎，前列腺囊肿，前列腺移行区多发回声结节。尿常规：红细胞34 个/ μL，余正常。红细胞沉降率120 mm/h；凝血常规：D-二聚体1.0 mg/L；睾酮352.4 ng/dL，总前列腺特异性抗原3.08 ng/mL。入院后先后给予头孢西丁、万古霉素、美罗培南、替考拉宁、利奈唑胺、阿米卡星、多西环素胶囊、利福平胶囊抗感染治疗，异甘草酸镁注射液护肝、氯化钾补钾治疗。具体抗菌药物治疗详见表1。

表1 患者抗菌药物治疗过程

2 讨论

2.1 患者抗感染治疗方案

患者尿频、尿急两月余入院，根据检查指标考虑可能是泌尿系感染，根据指南推荐初始抗感染治疗方案先后给予头孢西丁。治疗第一阶段：4 月26 日尿培养出耐药溶血性葡萄球菌，临床药师建议停用头孢西丁，予以万古霉素，医生采纳。当日用药后患者体温高热至40.0 ℃，考虑尿路感染的病原菌以革兰阴性菌为主，不排除非典型病原菌。4 月28 日，临床药师建议治疗方案改成万古霉素+左氧氟沙星，医生采纳。当日用药后患者体温没有好转，尿频、尿急症状未改善，且血常规示：白细胞计数、中性粒细胞百分比不高。由于患者病程长，应用多种抗菌药物效果都不佳，可能存在产超广谱β-内酰胺酶的耐药菌。4 月29 日，临床药师建议给予万古霉素+美罗培南，医生采纳。4 月30 日，患者体温高热至40 ℃，由于两次给予万古霉素都引起高热，为排除药物热，临床药师建议停用万古霉素，医生采纳，抗感染方案改成单用美罗培南，用药后高热、尿频和尿急症状未缓解。患者入院期间分别给予头孢西丁、万古霉素、美罗培南、左氧氟沙星等抗感染治疗，治疗总疗程10 d，目前C 反应蛋白等炎性指标有上升，体温主要是夜间高热，无手术指征，请全院大会诊专家组会诊考虑感染引起发热的可能性大，建议转感染科治疗。5 月8 日，患者转入感染科，继续原治疗方案。5 月11日，体温没有好转，为覆盖革兰阳性菌，抗感染方案加用替考拉宁。5 月13 日，患者出现手脱皮，推断可能是替考拉宁引起的皮疹，更换为利奈唑胺，用药期间仍夜间高热，临床药师和医生考虑患者可能是高敏体质，为排除药物热，停用所有药物。再次完善血培养（同时送疾控中心）、尿培养，详细询问病史：患者在家种田，最近半年未出过县。患者停药3 d（5 月16—18 日），前两天患者体温正常，第3 天夜间再次高热至40.0 ℃，排除药物热可能，推断还是疾病因素。5 月19 日，疾控中心回报：布鲁氏菌可疑。5 月20 日，我院血培养回报：马耳他布鲁氏菌。再次询问得知患者家里放养了两只羊。根据流行病学史及培养结果，患者布鲁氏菌感染诊断明确，根据热病推荐方案，一线：多西环素100 mg口服或静脉推注，每天两次，45 d；起始阶段联合链霉素1 g 肌内注射，每天1 次，14 d，或庆大霉素，7 d，总疗程6 周以上。二线：① 多西环素100 mg 口服或静脉推注，每天两次，45 d；利福平600 ～900 mg/d，6周。② 环丙沙星500 mg，每天两次，利福平600 mg/d，30 d。三线：甲氧苄啶（160 mg）/磺胺甲噁唑（800 mg），每天3 次；起始阶段联合庆大霉素（240 mg/d 肌内注射，或体重＜50 kg 时，5 mg/kg 肌内注射每天1 次），5 d。考虑患者病情重、病程长，临床药师建议给予静脉滴注阿米卡星0.6 g（每天1 次）+多西环素胶囊0.1 g（每12 h 口服1 次）+利福平胶囊0.6 g（口服）。患者用药后1 周体温恢复正常，尿路症状也缓解，好转准备出院。5 月28 日，患者再次出现发热，查阅相关文献。关于难治性的布鲁氏菌病选用的治疗方案以多西环素+利福平为基础，联合头孢曲松或复方新诺明[1]。加用头孢曲松治疗方案比口服更成功，治疗时间更短[2]。头孢曲松有良好的体外抗布鲁氏菌活性，联合头孢曲松治疗1个月，可提高疗效，缩短治疗周期，可能的解释是头孢曲松扩散进入但未在吞噬细胞中积聚[3]。本例患者加用头孢曲松3 d 后，体温正常出院，为巩固治疗，回家继续口服利福平和多西环素两周，随访恢复良好。

2.2 溶血性葡萄球菌不是致病菌

尿路感染常见的致病菌大多数来自肠道的兼性厌氧菌，最常见的为大肠埃希菌，占社区获得性感染的85.0%和院内获得性感染的50.0%[4]。患者在尿培养中检查出溶血性葡萄球菌，先后给予头孢西丁、万古霉素、美罗培南、左氧氟沙星治疗效果甚微，还是间断出现高热。布鲁氏菌感染一般有两周潜伏期，试推断布鲁氏菌已在患者泌尿系形成病灶有一段时间，所以患者有尿频、尿急症状，入院后医生做了肛门指诊（为了摸患者前列腺包块的性质和大小），在诊疗过程中挤压了包块，细菌挤压入血形成菌血症。入院第2 天毒素致热原引起高热，故考虑尿培养标本可能被污染了，最终提示溶血性葡萄球菌不是致病菌。

2.3 排除药物热可能

药物热一般在用药后体温升高，伴或不伴可逆性的中性粒细胞减少[5]。本例患者尿培养出溶血性葡萄球菌，医生目标性给予万古霉素抗感染治疗后出现高热、寒战并伴有指标的变化，临床药师推断可能是万古霉素引起的药物热，建议停用万古霉素，医生采纳。患者停用万古霉素后夜间又出现高热，因此排除了万古霉素药物热可能。文献报道，大多数患者停用致发热药物后72 ～96 h 会有退热补充[6]。患者停用万古霉素给予美罗培南后也出现高热，医生为彻底排除药物热，在患者病情相对稳定情况下停用所有抗菌药物，停药第3 天夜间高热1 次，由此推断患者发热不是药物热引起。

2.4 患者出院后用药教育

指南中推荐马耳他布鲁氏菌治疗疗程至少6 周，患者出院序贯治疗药物利福平和多西环素，由于疾病原因导致肝酶升高，疾病本身和服用药物均可影响肝功能，故用药期间临床药师嘱定期复查肝功能和血常规。进食会影响利福平吸收，应于餐前1 h 或餐后2 h 服用，清晨空腹1 次服用吸收最好；饮酒可致利福平性肝毒性增加，服药期间应禁酒。服用利福平后，尿液、唾液、汗液等排泄物轻微呈现橘红色；多西环素可引起光敏性皮肤反应，服药期间应注意防晒。服药1 个月后电话随访患者未出现不适和发热，疗效佳。

2.5 拓展布鲁氏菌病特殊人群的治疗方案

一线治疗方案：利福平+多西环素+氨基糖苷类；二线治疗方案：头孢曲松+复方新诺明+喹诺酮类[7]。妊娠：禁用多西环素、喹诺酮类，复方新诺明有致畸或核黄疸的危险，妊娠12 周内不能使用，12 周以上可选用；早期加或不加1 周的氨基糖苷类，可增加疗效，且未发现新生儿听力障碍。8 岁以下儿童：禁用多西环素、喹诺酮类。肾功能不全：调整氨基糖苷类、喹诺酮类剂量[8]。

综上，本例患者养羊期间有皮肤破损史，感染过程推断可能是布鲁氏菌通过皮肤黏膜接触在前列腺淋巴结里形成一个局部淋巴结病灶，出现尿频、尿急症状。入院前患者并不发热，在医生做肛门指诊过程中可能对病灶部位挤压，使毒素入血，随后产生菌血症、毒血症表现，经血流播散到达全身实质脏器，细菌大量繁殖后毒血症发作释放代谢产物、内毒素等物质，使机体发生过敏反应（高热、寒战等）。临床药师发挥专业特长参与临床实践，可规范抗菌药物治疗。