偏差管理在药品研发质量管理体系中的应用

文/邵玲 叶刚

在质量管理中，偏差是质量保证要素的关键部分——本文从药品研发实施偏差管理的意义、研发偏差的特点、实施流程、常见问题等方面进行阐述，围绕药品研发工作的特点和目的提出了对研发实施偏差的见解，以期为更多药品研发人员提供思路，增加制药业同仁们对偏差的认识，为建立适合研发的偏差管理程序、在日常工作中正确地开展偏差调查、研发过程中质量体系的建立与完善提供助力。

近几年，制药行业在药品注册、法规、监管方面发生了一系列重大事件：2015 年，国家食品药品监督管理总局开展临床试验数据核查，发现业内存在研发试验数据不可靠、研发过程缺少合规管理等现象；2017 年，我国加入ICH（国际人用药品技术要求协调会），国内研发进一步受到ICH Q8、Q9、Q10 的影响，QbD（质量源于设计）理念更加深入；2019 年，新修订的《中华人民共和国药品管理法》出台，提出落实“四个最严”精神……这些事件让越来越多的药品研发机构或药品生产企业的研发部门开始正视研发环节的质量管理[1-4]。

在质量管理中，偏差是质量保证要素的关键部分，偏差调查可以直接体现出一个公司质量管理的整体情况，也是公司实现质量持续改进的关键环节[5]。基于此，偏差管理也始终是监管部门检查的重点。

国内药品监管的“偏差”一词来源于《药品生产质量管理规范（2010 年修订版）》（即GMP），其应用主要在药品生产过程控制环节[6]，常见的审计缺陷案例也主要为药品生产过程中的偏差事例，所以很多研发人员甚至部分质量管理人员都认为偏差只适用于药品生产过程，而忽略了偏差管理在研发过程中的重要性。

正是因为对偏差的认识不足，目前研发机构的偏差管理非常混乱，有些机构缺少偏差管理程序，即使有偏差产生也没有认识到；有些机构虽然起草了偏差管理的SOP（标准作业程序），但是在执行层面上仍然对偏差处理存在困惑。这些问题导致药品研发机构的偏差管理既不能满足法规监管的要求，也无法发挥偏差作为质量管理体系改进工具的作用。对此，本文接下来将对偏差管理的特点、实施流程及常见问题等进行探讨，为药品研发人员提供思路。

1.偏差管理的意义

1.1 提高人员技术水平、增加技术和经验积累

偏差的识别、调查、纠正及整改预防措施的制定，每一个环节都需要参与的人员有足够的经验和技术能力，这在无形中能增加个人及团队经验技术的知识积累。

1.2 改变和提升管理理念

ICH Q10 中的“知识管理”理念强调对产品和工艺知识进行管理应从研发阶段开始。运用科学方法开展研发活动即是为产品和工艺理解提供知识[7]。偏差作为一种发现问题、分析问题、解决问题并跟踪改进直到问题解决至可接受的风险水平的有效手段，能促使管理人员形成系统化的产品和工艺知识体系，对工艺性能和产品质量的持续改进具有重要意义。

1.3 标本兼治、降低成本

偏差调查是查找根本原因并彻底纠正的过程，在调查时不允许浅尝辄止，纠正时不能“头痛医头脚痛医脚”，这种以终为始的工作思路能够有效地防止类似问题不再发生，显著降低企业成本。

2.研发偏差的特点

2.1 定义

2.1.1 法规的定义

ICH Q7 对“偏差”的定义为：偏离批准的指南或制定的标准[8]。ICH Q7 这里的“标准”，可理解为为实现药品质量而建立的各种技术标准，包括但不仅限于产品的质量标准，也可以指其他技术标准，如仓储物料管理程序、实验室程序、数据管理等。GMP 在第十章第五节里规定了偏差处理的要求，以举例形式细化了偏离的具体情形，但并没有给出“偏差”的正式定义[9]。

2.1.2 研发偏差的定义

研发机构在解读和定义研发偏差时应结合研发固有的特定目的，即短期为研究工艺、制定产品质量标准，长远为保障公众用药、促进公众健康，对“偏离批准的指南或制定的标准”的情况进行具体细化，体现出与药品生产偏差的差异。故研发偏差可以定义为：对所研究的实验结果及结论、被研究产品的关键工艺参数（CPP）和关键质量属性（CQA）、质量管理系统及程序、产品质量存在影响或潜在影响的偏离行为。

2.2 适用范围

工艺研究、小试、中试、BE（生物等效性）、临床试验用样品制备、工艺验证各个阶段，都存在影响或潜在影响研发实验结果及结论的行为，这些行为均应通过标准管理程序进行规定，如组织机构与人员、文件与记录、设施与设备、物料与样品、仪器与设备的确认、分析方法验证、实验室管理、数据管理、质量保证各要素、稳定性考察等。只有预先定义了这些规则，偏差管理才能在此基础上发挥有效性。

研发中常见的偏差行为有：

（1）没有执行已制定的管理程序。例如，没有按照仪器设备操作规程进行设备操作，仪器设备未按照管理程序进行确认、校准、定期维护保养，造成设备仪器故障或实验失败、结果不可靠。

（2）研发物料在管理过程中，没有按照物料储存条件存放或仓库环境超出设定的温湿度条件，可能会造成物料质量发生变化；在出入库物料的过程中出现了混淆、差错等现象。

（3）分析检验过程中发生的操作偏离。例如，实验人员未按规定的要求书写实验记录，出现数据不可靠的风险；新人入职后未按培训管理的要求先进行理论和技术培训，在不确定是否满足上岗的情况下直接安排从事实验操作，实验失败或实验结果不可靠的风险极大；样品及试剂试液的使用、配制、有效期错误；实验室的温湿度、环境光照等不满足检测要求等。

2.3 人员职责和资质

在研发质量管理体系中往往存在质量职能不完善，QA（质量保证）兼职多项工作的情况，而偏差调查的目的和程序决定了其不是一个人或一个部门的事情，复杂的调查甚至涉及多个跨职能部门。明确相关人员的职责是顺利进行偏差调查、找出根本原因并进行纠正的关键。在研发偏差管理中，对相关人员资质及职责的要求可参考表1。

表1 人员资质及职责要求

3.研发偏差实施流程和关键控制点

3.1 实施流程

3.1.1 偏差处理的基本流程

偏差处理流程为：偏差发现→紧急控制→调查（书面报告整理）→确定根本原因/直接原因→影响评估→制定纠正及预防措施→跟踪和评价→关闭批准→归档[10-11]。在偏差处理逻辑上，研发与生产没有太大区别，但是在每个环节的具体规定和操作上有研发专属性的差异。

研发的工作性质决定了其存在大量的不确定性和不可预见性，这也是研发与商业化生产最大的区别。研发在制定偏差管理程序时应向GMP 靠拢，但又不能完全照搬照套商业化生产的偏差程序。在技术创新和规范操作之间进行协调和平衡是建立研发质量管理程序的立足根本。

研发进行质量管理时，在不同阶段应遵守不同的要求，防止过度与不足。过度会束缚研发的创新和项目研究进度，不足会出现质量管理失控与数据不可靠的问题。所以在设计研发偏差管理程序时应基于药品使用风险和企业资源、研究成本等进行综合考虑，GMP 临床试验用药品附录中就强调了临床试验用药品应当基于风险建立质量管理体系[12]。

3.1.2 研发偏差分类

研发阶段的偏差可以按两种形式进行：简易偏差和完整偏差调查。例如，对于早期创新药先导化合物筛选、仿制药工艺处方筛选、分析方法开发阶段出现的偏离行为应进行简易偏差记录，此时应降低调查力度，重点关注操作的规范性；对于此类简易偏差在处理过程中可以弱化关闭控制、简化调查记录，批准的权利可下放至实验室技术主管而非必须由质量管理部门把控。在中后期工艺优化阶段应进行完整偏差调查，如对于临床试验用药品应当对偏离制备工艺、质量标准的情况以及其他可能影响临床试验用药品质量的偏差进行详细的调查评估。

3.2 关键控制点

3.2.1 偏差的识别

这是偏差处理活动的起点。前面所述的对偏差进行清晰明确的定义是识别偏差的基础。另外必须对一线实验员进行偏差知识的培训，确保人员在具备岗位工作经验和技术能力的基础上树立正确的偏差意识。

3.2.2 发动及报告时限

对于偏差的上报，GMP 要求立即报告本部门主管人员和QA，但是却没有对“立即”给出明确的定义，研发机构在起草偏差处理程序时，应结合本公司实际情况在规程中给出“立即”的定义，以明确指导员工。例如，偏差发现后半个工作日之内进行报告，如果晚上加班无法直接上报，可延期至第二天。

立即上报主管是为了能在第一时间内采取有效的紧急控制措施，减少偏差危害进一步扩大化。另外，立即上报是报给本岗位或部门的技术主管，此时并不强制必须报告给质量管理部门。

3.2.3 原因调查及工具的应用

偏差原因的调查需要发生部门、质量管理部、其他相关部门（如仓储、工程设备等部门）共同参与，是个团队合作工作，绝对不能由偏差发生部门尤其是偏差发生人员自己完成调查。对于原因显而易见的错误，可直接通过更正就地解决；而对于重大偏差或关键偏差，通常需要更多全面客观的深入调查来挖掘根本原因。也只有进行全面系统的调查才能找到真正的根本原因，才能进行有效的纠正及预防。

调查过程应紧密围绕五大关键要素“人、机、料、法、环”，采取失败模式（FIMA）、头脑风暴法、鱼骨图分析、5WHY 等工具进行逐一排查[13-16]。

3.2.4 偏差的结论

应根据“初始偏差信息”、“进一步调查”的结果进行综合的判断，并对此偏差作出评价：（1）是否对本次实验结果造成影响；（2）是否对本产品的研究结论造成影响，比如分析检验数据出现偏差是否影响到了关键工艺参数或关键质量属性的判定；（3）是否对注册造成影响；（4）是否会对最终生产线上的产品质量造成影响。

3.2.5 纠正和预防措施

在GMP 中，“偏差管理”与“纠正措施和预防措施（CAPA）”是独立的两个章节，但是它们之间有递进关系。纠正是基于当下错误，对当下问题本身进行整改；而预防措施重点在于防止偏差今后再次发生。研发机构执行偏差程序时容易忽略预防，习惯于仅针对偏差事件本身进行纠正，这是违背偏差标本兼治理念的。另外，在制定预防措施时应客观全面考虑管理中存在的漏洞和缺陷，更多地从优化或改变流程入手，而不是进行一味的经济处罚。

3.2.6 偏差的定期回顾

应根据偏差种类或根源对偏差进行年度趋势分析。偏差的趋势分析是管理层定期回顾质量体系的一项重要内容，当发现形成某种趋势时，应采取相应的改进行动。这也是研发质量管理中容易忽略的一个工作，尤其是当研发质量管理岗位非QA 出身，对GMP中质量保证要素并不熟悉时。

在进行偏差回顾时可以应用统计学知识，从不同的角度分析偏差发生的频率、多发人员、多发部门或实验，客观地归纳和总结出偏差管理存在的问题，发现质量管理中的薄弱环节，从而有的放矢、提高具体某个环节的质量管理。偏差回顾统计分析案例详见图1。

图1 某研发系统趋势分析统计

案例分析：

（1）从图1 可以直观看出，6大偏差分类项中每一项的数量均呈逐年递降的趋势，说明该研发系统采用偏差管理工具后，在问题分析及解决方面取得了实效，以致于“异常”（偏差）越来越少。

（2）就单一偏差项分析，从趋势线上可以看到，6 大偏差分类中“SOP 缺失”的斜率最大，说明其降幅最大。

（3）从柱状图可看到，6 大偏差分类中占比最高的为“SOP 缺失”。说明影响质量管理的最大因素为SOP（流程制度）的缺失或不完善，此为薄弱环节。

综合（2）、（3）项，也可以看出该研发系统在质量管理过程中抓住了“SOP 缺失”这一要因，在进行偏差纠正和预防措施时，重点加强了SOP 制度流程建设。

（4）趋势线中，排名斜率第二的为“实验室环境异常”这一偏差项，该项自2018 年的3 例降至2022 年的0 例。说明实验室环境的整改相对容易。而斜率最低的项为“仪器设备故障”，虽然每年例次占比不高，但是每年的整改效果并不明显。这为今后质量管理提供了方向，下一步的改进重点应该放在仪器设备故障、维护保养等方面。

（5）最后，折线图直观呈现了该研发系统自2018 年至2022年每年的偏差数量逐年降低，说明该研发系统质量管理能力及管理效果逐年提升。

4.偏差常见问题及原因分析

偏差管理程序主要包括两大结构：实施和调查报告的整理。下面将分别针对两大结构的常见问题进行总结分析。

4.1 实施过程中存在的问题及分析

4.1.1 不上报或立即上报但并不处理

有一些实验员在知道出现了偏差的情况下，害怕调查带来的实验效率降低或惩罚措施而选择悄悄处理掉错误不上报；也有的实验员不管出现何种错误，全部立即上报给QA，让QA 人员全面负责，实验室内部缺乏调查的主动性和积极性。

这两种做法全都违背了偏差管理的初衷。偏差调查程序存在的目的是为了发现原因并整改，以更好地维护好质量管理体系，不能只流于形式。出现隐瞒不报或上报后不处理的情况，关键在于人员缺少对偏差理念的正确认识。

4.1.2 调查人员缺少足够的知识和经验

在有些企业的偏差管理程序中，把偏差调查仅列为了初级人员的职责范围而没有规定部门主管也有调查职责。于是当发生偏差时，仅有初级人员进行调查，他们受经验、知识的限制，并且缺少对偏差宏观的认识和培训，往往缺少刨根问底的动力去深入调查，也就不可能实现偏差调查的初衷[17]。

4.1.3 调查不够深入

主要表现为：（1）完成调查的态度比较敷衍；（2）调查前就已经有或者很快就有了结论；（3）对问题的原因想当然，不按流程逐项进行调查；（4）调查没有在发现后第一时间进行，导致缺少了现场和一些数据的丢失，没有条件再深入进行。

出现这些现象的一个重要原因是管理层未能提供足够的时间、资源支持来保证调查的顺利进行，调查人员们没有足够的时间和权限进入他们想调查的区域。研发机构不应只关注项目进度，而不关心项目质量。

4.1.4 不按SOP进行调查

主要表现为：公司没有制定科学的偏差管理程序，“无法可依”；调查报告的设计没有按SOP 里描述的要求进行呈现，“执法不严”；调查过程不参照SOP 的要求执行，“有法不依”。

偏差是质量保证要素中的一个重要工具，以上这些常见现象的发生反映出了背后质量管理体系的缺失或无效。

4.2 调查报告书写中存在的问题及建议

4.2.1 常见书写问题

在偏差报告审核过程中发现的常见问题主要有：

（1）偏差报告整理不及时，不能真实完整地反映出偏差当时情况；

（2）偏差记录书写不完整：调查描述语义混乱，没有主旨，描述的内容和偏差本身关系不大或意思前后存在矛盾；采取的措施记录不详细、描述不专业；

（3）偏差调查没有结论或没有充足的调查事实来支持：缺少数据和证据，结论缺乏说服力；

（4）结论模糊，有歧义：使查看报告的人员不能得出调查人的结论，而是得出其他结论，即偏差调查的结论让人不信服。

4.2.2 书写建议

（1）有效性

偏差报告作为偏差实施过程中的原始记录，目的是让未来的“阅读者”通过报告能清晰了解整个偏差处理的过程，所以书写的有效性非常关键。在进行偏差报告书写前，应该先明确报告的读者是参与偏差调查的团队（偏差当事人、调查参与者、上级领导、批准人）以及未来接受检查时的审计官或政府法规部门。在明白读者查看报告的目的后，书写就能切中要点。

（2）内容特性

偏差调查报告不同于文学写作，有其专业术语和内容特性。偏差报告的书写必须要清晰明白、简明扼要地体现出真实性、相关性、完整性、条理性、一致性。

真实性：要根据可量化和观测得到的数据，基于事实进行客观描述，不能受主观影响。

相关性：书写时要使问题焦点保持在偏差涉及的范围内，不写无关的信息或讨论。

完整性：对于必要信息要描述详细，如用于支持结论的具体事实和数据、工艺和产品的背景信息等必须描述完整。

条理性：在描述开头就说明主要问题；控制住一个句子中要表达意思的数量，可以使用各种标点符号区分不同的意思等。

一致性：在整个报告中同一名称的专业称呼要保持一致，并与法规或SOP 中的用词一致，不要使用方言或俗语；结论与分析结果、因果关系、支持理由、逻辑等要保持一致；数据和图表最好采用一致的格式。

5.总结

偏差管理是个持续的过程。只要有人参与的行为就不可避免会有人犯错，所以偏差是极难被消灭掉的，但是通过将偏差管理落到实处，能有效减少偏差的发生。质量人员既不能对偏差谈虎色变、矫枉过正，也不能掉以轻心，漠视已经发生的偏离。建立适合研发的偏差管理程序，并在日常实践中严格执行，定能加速研发质量体系的建立和完善。