基于CiteSpace的关于乳腺癌PI3K信号通路的计量分析

徐思怡 彭火平 徐佳伟 虞程栋 余腾骅 陈 雯 孙正魁

1.南昌大学研究生院医学部，江西南昌 330006；

2.南昌大学附属肿瘤医院 江西省肿瘤医院乳腺肿瘤外科，江西南昌 330029

乳腺癌已超过肺癌成为最常见的恶性肿瘤之一，是女性癌症死亡的首要原因。乳腺癌可以分为四种亚型，分别为Lumina A 型、Lumina B 型、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）过表达型以及三阴性乳腺癌，超过70% 的乳腺癌是激素受体（hormone receptor，HR）阳性[1-3]，内分泌治疗已成为治疗激素敏感型乳腺癌的主要且有效方式，但大部分患者最终会因内分泌治疗耐药而导致疾病进展。临床前研究发现磷脂酰肌醇3- 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/ 蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路（PAM 信号通路）在正常细胞中具有促进增殖、分化、血管生成、代谢等作用[4]，而在乳腺癌中与肿瘤内分泌继发性耐药及乳腺癌发生、发展和转移密切相关[5]。因此，靶向PI3K 通路的抑制剂受到研究者的广泛关注，旨在为进展期乳腺癌患者找到一个更有效且安全的联合用药策略[6-8]。

文献计量分析作为一种分析模型，通过对相关文献的分析，可以快速揭示某一特定研究领域的知识网络、研究热点的演变和新兴趋势[9]。然而，到目前为止，还没有关于PI3K 信号通路在乳腺癌领域的文献计量学研究。本研究从Web of Science（WOS）网站上检索有关PI3K 信号通路在乳腺癌领域的研究文献，并进行文献计量学分析，旨在分析PI3K 信号通路与乳腺癌相关的研究文献，探讨该领域的研究趋势、研究热点及其他有用信息。

1 数据与方法

1.1 数据收集

在WOS 核心数据库中以“Breast cancer”和“PI3K”为主题词检索相关文献，仅摘录2022 年12 月31 日之前发布的相关英文文献，结果共得到8094 篇WOS 核心文献。将检索出的8094 篇WOS核心合集文献以“全记录与引用的参考文献”导出，并以纯文本文件形式保存，以供后续分析。

1.2 数据处理与分析

本研究中用到的分析软件包括Office 2021 和CiteSpace 6.1.R3 Advanced 软件。将下载的文献导入CiteSpace 软件，利用其“Remove Duplication”功能删除重复记录，同时筛选保留论著、综述及会议论文，最后共得到7590 篇文献。CiteSpace 参数设置如下：时间跨度从1994—2022 年，时间切片为1 年，共选择四种节点类型进行合作网络分析：国家、机构、关键词和引文，同时选择关键词进行共现和突现分析，图谱修剪方式选择“Pathfinder”“Pruning sliced networks”“Pruning the merged network”，其他参数设置为默认值。

2 结果

2.1 年发文量分析

将本研究纳入的7590 篇WOS 核心合集文献按发表时间进行统计，结果显示最早关于PI3K文献发布于1994 年，1994—2000 年发文较少，除2019 年略有下降外，2000 年后发文量呈逐年上升趋势，2021 年发文量最多，达691 篇，截至目前发文量仍在不断上涨，由此可见PI3K 通路在乳腺癌研究领域越来越受到重视，成为近年来的研究热点，具有十分重要的研究价值和研究潜力。见图1。

图1 1994—2022 年关于乳腺癌中PI3K 信号通路的年发文情况

2.2 发文国家/地区、机构分析

2.2.1 国家/地区分析 用CiteSpace 软件对世界各国家/地区发文情况及其合作关系进行可视化分析，并生成共现图谱，图谱密度0.0323，有93 个节点，138 条连线，时间切片为1 年。每个节点代表一个国家，较大的节点表示发布文章数更多。节点之间的连线代表国家之间的合作，连线粗细代表合作的密切程度。自1994 年以来，美国发文最多（2539 篇），其次是中国（2489 篇），两国发文量占总发文量的67.62%，表明这两个国家在此研究领域作出了巨大贡献。中心性用于评估一个节点的重要性，尽管美国发表文章最多，但其中心性低于发文量不多的俄罗斯，提示俄罗斯在此领域的影响力高于美国。图谱连线较稀疏，各国/地区间缺乏深层次的合作，且除美国和中国外，其他国家/地区发文量依然较少，表明该领域仍有许多值得探索的空间。见图2。

2.2.2 机构分析 对各机构发文及合作情况进行可视化分析，共有774 个机构发表文章，发表数排名前三的机构分别是德克萨斯大学安德森癌症研究中心（245 篇）、中国医科大学（145 篇）、哈佛大学（140 篇），其中哈佛大学中心性最高（0.26），提示哈佛大学是本领域高产且最具影响力的机构。值得注意的是，发文量排名前十的机构中有5 个来自美国，5 个来自中国，由此可见研究力量仍集中于这两个国家，在未来的研究中还应加强与其他国家机构的合作共享。见图3。

2.3 关键词可视化分析

2.3.1 关键词共现分析 关键词是对研究内容的高度凝练，对关键词进行分析可以帮助我们快速掌握文章的主题，从而把握该领域的研究热点及研究前沿。通过CiteSpace 软件共提取出943 个关键词，出现次数较多的关键词包括乳腺癌、表达、激活、通路、生长、凋亡、蛋白质、信号通路、磷酸化、抗肿瘤活性、雌激素受体，其中激活、磷酸化、蛋白质、抗肿瘤活性的中心性＞0.1，提示这些关键词是乳腺癌PI3K 通路领域的研究热点。见图4。

2.3.2 关键词突现 突现词是指一个词或一篇文章在一段时间内突然兴起，是推断特征研究领域研究前沿的重要指标[10]。在此提取了出现次数最多的30 个关键词。突现强度和持续时间是评估突现词的两个指标，时间线用蓝线表示，而突现则显示为一段红色条带，表示突现的开始年份、结束年份和持续时间。“PI3K”突现强度最强（38.93），其次是“双盲”（30.18）；“PI3K”“乳腺上皮细胞”“肿瘤细胞”“因子受体”突现持续时间最长，均为16 年；截至2022 年仍处于爆发阶段的是“促进”“三阴性乳腺癌”“双盲”，表明这些关键词是该领域的研究前沿，其中“双盲”是2019 年出现的最新突现词，突现强度为30.18。由此可见，PI3K 通路在乳腺癌中的研究已进入药物临床研究阶段，PI3K 信号通路抑制剂联合化疗药物、分子靶向药物和放疗将成为新的研究策略[11]。见图5。

图5 乳腺癌中PI3K 信号通路的关键词突现分析

2.4 文献共被引分析

2.4.1 文献共被引可视化分析 文献共被引是指在被引文献的参考文献列表中，两篇文章被共同引用的频率[12]。利用CiteSpace 软件构建共被引参考文献的引文网络图及聚类图，聚类图谱网络模块化Q值为0.8133，平均轮廓系数为0.9056，表明该网络有较好的聚类性能及高度可靠性，且最大的22个聚类平均轮廓系数均＞0.8，进一步证实了该聚类的可靠性。聚类大小表示每个群集中包含的引用数，#0 进展期肿瘤是最大的聚类，包含229 篇引文。内分泌治疗联合或不联合CDK4/6 抑制剂是HR 阳性进展期乳腺癌患者的标准治疗方案。然而，获得性耐药对内分泌治疗仍然是一个挑战[13-15]。见图6 ～7。

图6 乳腺癌中PI3K 信号通路的研究文章共被引分析图谱

图7 乳腺癌中PI3K 信号通路的研究文章共被引聚类分析

2.4.2 引文突现 引文突现是确定当下最活跃研究主题的指标。共列出了突现强度最强的前25篇文章，Bray 等[16]于2018 年发表的“Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries”突现强度最强（106.17），且一直持续至今。文章参考国际癌症研究机构编制的“GLOBOCAN 2018”癌症发病率和死亡率，提供了全球癌症负担的现状报告，重点关注世界20 个地区的地理变异性。见图8。

图8 乳腺癌中PI3K 信号通路的研究文章引文突现分析

3 讨论

本研究对WOS 核心合集中与乳腺癌PI3K 通路有关的7590 篇文章进行文献计量学分析。利用Office 和CiteSpace 软件对收集的数据进行聚类和可视化分析，以了解该领域的研究成果、研究热点和研究前沿，从而为研究人员和临床工作者提供新的思路。研究结果显示，自1994 年开始，年发文量总体呈逐年上升趋势，2016 年后年发文量均保持在500 篇以上，提示PI3K 信号通路仍是乳腺癌领域的研究热点，因此本研究认为在未来几年相关研究还将持续增加。除美国和中国外，其他国家在本领域相关研究较少，文章产出较少，且合作网络稀疏，需要加强国际合作共享。研究还发现，在乳腺癌PI3K信号通路领域中出现的高频关键词包括乳腺癌、表达、激活、雌激素受体等，最新研究趋势突现词包括“促进”“三阴性乳腺癌”“双盲”。

基于目前PIK3CA 抑制剂联合氟维司群在晚期HR 阳性乳腺癌患者中具有较好的临床效果以及相关的临床/临床前试验数据，PI3K 信号通路抑制剂将有良好的应用前景。但PIK3CA 抑制剂仅适用于内分泌治疗后进展的晚期PIK3CA 突变患者，这大大限制了该药的日常应用，新的联合用药方案亟待进一步研究。同时大量基础实验结果显示，PAM 信号通路与肿瘤免疫微环境存在交互效应，PI3K 信号通路在免疫治疗方面的作用也可以作为研究人员新的研究思路[16]。