三氧化二砷经导管动脉栓塞化疗对原发性肝癌患者的治疗效果

王朝阳，姚黎程，杨慧

安康市中医医院1介入中心，2肝胆外科，陕西 安康 725000

3陕西省康复医院肿瘤康复科，西安 710065

肝癌包括原发性肝癌和继发性肝癌，其中原发性肝癌是指原发于肝脏的恶性肿瘤，好发于肝功能损伤人群[1]。原发性肝癌具有起病隐匿、恶性程度高、发病迅速等特点，由于其早期症状不明显，部分患者在确诊时已发展为晚期，错过了最佳手术治疗时机，极易导致患者死亡[2]。经导管动脉栓塞化疗是目前原发性肝癌的主要治疗方法之一，可改善患者的临床症状，清除肿瘤组织，促进患者康复，但单纯使用此方法效果有限[3]。三氧化二砷能够抑制肿瘤细胞生长，近年来受到临床广泛关注[4]。有研究显示，三氧化二砷经导管动脉栓塞化疗能够提高原发性肝癌患者的临床疗效[5]。本研究探讨三氧化二砷经导管动脉栓塞化疗对原发性肝癌患者的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017 年6 月至2020 年7 月安康市中医医院收治的原发性肝癌患者的病历资料。纳入标准：①符合《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[6]中原发性肝癌的诊断标准；②经病理检查确诊为原发性肝癌；③入院前未接受过抗肿瘤治疗。排除标准：①不符合手术治疗指征；②合并其他恶性肿瘤；③意识不清晰。依据纳入和排除标准，本研究共纳入210 例患者，根据治疗方式的不同将患者分为对照组（n=105）和观察组（n=105），对照组患者予以氟尿苷+奥沙利铂+吡柔比星经导管动脉栓塞化疗，观察组患者予以氟尿苷+奥沙利铂+三氧化二砷经导管动脉栓塞化疗。对照组中，男60 例，女45 例；年龄25～72 岁，平均（53.06±6.13）岁；有肝炎病史78 例，无肝炎病史27 例；最大肿瘤直径（7.24±1.31）cm；肿瘤部位：左肝53 例，右肝52 例；临床分期：Ⅱb 期32 例，Ⅲa 期52 例，Ⅲb 期21 例。观察组中，男61 例，女44 例；年龄25～71 岁，平均（53.11±6.11）岁；有肝炎病史77 例，无肝炎病史28例；最大肿瘤直径（7.23±1.28）cm；肿瘤部位：左肝54 例，右肝51 例；临床分期：Ⅱb 期33 例，Ⅲa 期52例，Ⅲb 期20 例。两组患者的性别、年龄、肝炎病史、最大肿瘤直径、肿瘤部位、临床分期比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

对照组患者予以氟尿苷+奥沙利铂+吡柔比星经导管动脉栓塞化疗：应用Seldinger 技术，行股动脉穿刺插管至肝动脉，经造影确定肿瘤情况及周围血管分布情况，插管至肝癌供血动脉；肝动脉灌注1000 mg 氟尿苷、120 mg/m2奥沙利铂、20 mg 吡柔比星，灌注时间为25 min 以上，常规碘化油栓塞。3 周为1 个疗程，共治疗3 个疗程。

观察组患者予以氟尿苷+奥沙利铂+三氧化二砷经导管动脉栓塞化疗：灌注前操作步骤与对照组相同，灌注药物氟尿苷、奥沙利铂用法用量同对照组，同时予以20 mg 三氧化二砷，常规碘化油栓塞。3 周为1 个疗程，共治疗3 个疗程。

两组患者介入治疗完成后均行常规抗感染、保肝治疗。

1.3 观察指标及评价标准

①临床疗效。采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[7]评价两组患者的临床疗效。完全缓解：肿瘤病灶完全消失，至少持续1 个月；部分缓解：肿瘤病灶最大径之和减少≥30%，至少持续1 个月；疾病稳定：肿瘤病灶最大径之和减少﹤30%或增加﹤20%；疾病进展：肿瘤病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②血清肿瘤标志物水平。治疗前和治疗3 个月后分别采集两组患者清晨空腹肘静脉血5 ml，4000 r/min 离心10 min，离心半径为8 cm，采用酶联免疫吸附试验检测血清脆性组氨酸三联体（fragile histidine triad，FHIT）、p16 蛋白水平。③不良反应发生情况。观察并记录两组患者治疗过程中的不良反应发生情况，包括心电图T 波及ST-T 改变、胆红素异常、白蛋白减少、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的总有效率为74.29%（78/105），明显高于对照组患者的51.43%（54/105），差异有统计学意义（χ2=11.748，P=0.001）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者血清FHIT、p16 蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后，两组患者血清FHIT、p16 蛋白水平均高于本组治疗前，观察组患者血清FHIT、p16 蛋白水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

观察组患者心电图T 波及ST-T 改变、胆红素异常、白蛋白减少、AST 升高、ALT 升高发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表3）

表3 两组患者不良反应发生情况的比较

3 讨论

原发性肝癌是由于肝内胆管上皮细胞或干细胞受到刺激导致的癌变，多与肝硬化、病毒性肝炎、遗传、环境等因素有关。研究显示，中国每年新增原发性肝癌患者例数占全球55%，且原发性肝癌是中国病死率最高的恶性肿瘤，严重威胁患者的生命健康[8-10]。

经导管动脉栓塞化疗是通过导管选择性地使化疗药物栓塞肿瘤血管，达到抗肿瘤目的，临床疗效良好[11]。常规的化疗栓塞药物包括氟尿苷、奥沙利铂、吡柔比星等，能够抑制肿瘤发展，缓解患者的临床症状，但会出现恶心、腹泻、中性粒细胞减少、血小板减少等不良反应，局部动脉灌注还会引起动脉瘤、动脉局部缺血、动脉血栓甚至栓塞等并发症[12-13]。目前，临床上单纯使用经导管动脉栓塞化疗的疗效有限，且此法存在一定的不足：①栓塞治疗后，患者体内血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平较高，在缺氧环境下易促使肿瘤新生血管生成，增加肝癌复发风险；②若不进行进一步的治疗，难以有效控制体内循环肿瘤细胞与肝外转移灶；③栓塞不彻底，由于肿瘤新生血管生成，无法完全阻断肿瘤附近门静脉血液供给，会增加肝癌复发风险；④频繁进行栓塞介入治疗，易对患者造成损伤特别是肝功能损伤，不利于患者预后[14-16]。三氧化二砷，俗称砒霜，具有抑制含疏基酶活性的作用，可导致肠、肾、肝、心等重要器官充血，甚至肝小叶中心及上皮细胞坏死[17]。三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病具有显著疗效，因此受到临床广泛重视，三氧化二砷还可诱导肝癌细胞凋亡，对肝癌具有一定的疗效[18-19]。FHIT、p16 蛋白是筛查原发性肝癌的常见生物标志物，对抑制原发性肝癌的发生发展具有重要作用，FHIT 能够加速肿瘤细胞凋亡，p16 蛋白是一种常见的抑癌蛋白，可抑制肿瘤细胞增殖和转移[20-21]。本研究结果显示，观察组患者的总有效率高于对照组；治疗后，两组患者的血清FHIT、p16 蛋白水平均高于本组治疗前，且观察组高于对照组；观察组患者各不良反应发生率均低于对照组。表明三氧化二砷经导管动脉栓塞化疗能够提高原发性肝癌患者的临床疗效，改善肿瘤标志物水平，减少不良反应。针对治疗过程中可能出现的肝功能损伤，可根据患者具体情况，给予保肝类药物（如双环醇、多烯磷脂酰胆碱）或促进肝细胞生长的药物（如生长因子）或辅酶、维生素等，在治疗过程中，需要进行科学、有效的干预，给予患者合理的饮食、心理干预。

三氧化二砷能够通过调节VEGF 的表达抑制肿瘤新生血管生成，从而抑制肝癌细胞增殖，其与常规经导管动脉栓塞化疗药物协同使用，可加速肿瘤细胞凋亡，减轻栓塞治疗对肝功能的损伤，降低不良反应发生率[22]。适量的三氧化二砷可作用于人肝癌细胞HepG2，下调细胞内核基质蛋白表达，促进肿瘤细胞分化；但高浓度的三氧化二砷易诱发机体的全身应激反应，影响治疗效果，不利于患者预后[23-24]。因此，在使用三氧化二砷时需注意用量。

综上所述，三氧化二砷经导管动脉栓塞化疗能够提高原发性肝癌患者的临床疗效，改善肿瘤标志物水平，降低不良反应发生率。