累及淋巴结小野放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效分析

吴红花，赵景胜，徐朝久，丁文信，梁静，周豪，张金花，陈超英

湘西土家族苗族自治州人民医院（吉首大学第一附属医院）肿瘤二科，湖南 吉首 416000

在中国，肺癌的发病率和病死率均居所有肿瘤首位[1]，其中85%以上的患者为非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），而且约63%的患者确诊时已为中晚期[2]。目前对于局部晚期NSCLC，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南及中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南均推荐同步放化疗后程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂辅助免疫治疗1 年为标准治疗方案[3]。但是放疗后发生放射性肺炎成为严重限制免疫治疗的因素，而肺的受照射体积是发生放射性肺炎的重要影响因素。对于局部晚期NSCLC 高度异质性的群体，患者常因肺部肿块大或纵隔淋巴结转移范围广泛而导致肺部所承受的放射剂量过多，从而导致肿瘤无法达到根治剂量。为此，本研究探讨累及淋巴结小野放疗治疗局部晚期NSCLC 的疗效，以求在不降低生存率的前提下减少放射性肺炎的发生或在不增加放射性肺炎的前提下保证放射剂量，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017 年11 月至2020 年11 月于湘西土家族苗族自治州人民医院行肺部放疗的NSCLC 患者的病历资料。纳入标准：①年龄﹥18 岁；②体力状况（performance status，PS）评分为0～1 分；③经病理检查证实为NSCLC；④TNM 分期为Ⅲ期；⑤无放疗、化疗禁忌证；⑥于湘西土家族苗族自治州人民医院行根治性放疗并行靶区勾画，采用累及淋巴结小野放疗。排除标准：①放疗未按计划完成；②放疗结束后未复诊复查；③放疗中发现远处转移；④有严重内科疾病。根据纳入、排除标准，共纳入43 例NSCLC 患者，男性28 例，女性15 例；年龄45～81 岁，平均（63.35±6.76）岁；原发灶位置：右上肺17例，右中肺3 例，右下肺12 例，左上肺9 例，左下肺2 例；临床分型：中央型33 例，周围型10 例；病理类型：鳞状细胞癌31 例，腺癌6 例，其他2 例，无病理确诊4 例；T 分期：T1期4 例，T2期12 例，T3期9例，T4期18 例；N 分期：N2期25 例，N3期18 例；TNM 分期：ⅢA 期6 例，ⅢB 期28 例，ⅢC 期9 例。放疗前13 例患者接受了新辅助化疗，放疗期间同步化疗24 例，同步重组人血管内皮抑制素治疗10例。17 例患者因计划限制而采用小野放疗，26 例患者按计划行小野放疗。转移淋巴结累及2、3、6区的患者31 例。所有可疑淋巴结均给予照射，淋巴结最大短径0.7～4.5 cm，平均（1.73±0.35）cm。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

放疗：累及淋巴结小野放疗的定义为靶区勾画时纵隔转移淋巴结只勾画影像学可见的淋巴结并定义为转移区域淋巴结大体肿瘤靶区（gross tumor volume of metastatic regional lymph node，GTVnd），不勾画转移淋巴结区；且纵隔转移淋巴结不外放临床靶区（clinical tumor volume，CTV），直接外放0.5 cm 形成转移区域淋巴结计划大体肿瘤靶区（planning gross tumor volume of metastatic regional lymph node，PGTVnd）。放疗定位，制作个体化塑形垫体模；采用西门子CT 模拟定位系统定位；采集5 个时相定位CT 图像（自由呼吸相1 个，吸气相2 个，呼气相2 个）；扫描范围为下颌骨下缘至肝下缘，扫描层厚5 mm，层距0 mm。靶区勾画，大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）为5 个时相肺部肿块，CTV 为GTV 外放0.5 cm，计划靶区（planning target volume，PTV）为CTV 外放0.5 cm。GTVnd 为5 个时相纵隔转移淋巴结，PGTVnd 为GTVnd 外放0.5 cm，PTV 与PGTVnd 融合后为最终靶区PTV1。靶区剂量及危及器官限量，95%PTV1 剂量50～66 Gy/25～33 f，5 f/w；双肺V5﹤60%，V20﹤30%，V30﹤20%，双肺平均剂量﹤17 Gy；心脏V30﹤40%，V40﹤30%；脊髓最高剂量﹤45 Gy。

化疗方案：紫杉醇脂质体135～175 mg/m2，第1天；顺铂25 mg/m2，第1～3 天；21 天为1 个周期。多西他赛60～75 mg/m2，第1 天；顺铂25 mg/m2，第1～3天；21 天为1 个周期。培美曲塞500 mg/m2，第1天；顺铂25 mg/m2，第1～3 天；21 天为1 个周期。依托泊苷50 mg/m2，第1～5 天，第29～33 天；顺铂50 mg/m2，第1、8、29、36 天。

重组人血管内皮抑制素治疗：重组人血管内皮抑制素30 mg，24 h 持续泵入，第1～7 天。与化疗同步进行。

1.3 观察指标

本研究主要通过分析治疗失败原因及观察无进展生存时间、总生存时间以评估累及淋巴结小野放疗的可行性，将首次复发作为观察终点。复发标准参考实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST），基线病灶长径总和增加﹥20%为疾病进展（progressive disease，PD）。无进展生存时间定义为放疗开始至患者病情进展。总生存时间定义为放疗开始至患者死亡。局部复发：复发病灶为原病灶邻近的肺组织、支气管残端、邻近支气管残端的肺门；区域淋巴结复发：复发部位与支气管残端不连续的肺门组织周围淋巴结，纵隔、胸壁和同侧胸膜淋巴结；远处转移：对侧胸腔、纵隔或肺门淋巴结或远处器官转移。若同时满足以下条件，定义为技术失败病例：①局部复发早于远处转移；②淋巴结复发早于原发灶复发或与原发灶同时复发。若技术失败病例少于5%，且全组无进展生存时间、总生存时间与文献资料相似，认为累及淋巴结小野放疗是可行的。

1.4 随访

通过复诊病历，并尽可能调阅影像学资料观察患者疾病进展情况。通过复诊病历、电话随访及地区公安局户籍管理部门的死亡登记信息明确患者的生存情况。记录放射性肺炎的发生情况，放射性肺炎分为0、1、2、3、4 级。0 级为正常，2 级为用力活动后呼吸困难，1 级介于0 级和2 级之间，3级为轻微活动后呼吸困难，4 级为平静时呼吸困难或需通气支持。

1.5 统计学分析

采用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析，采用Kaplan-Meier 法绘制总生存曲线和无进展生存曲线；计数资料以例数及率（%）表示；计量资料以均数±标准差（±s）表示。

2 结果

2.1 治疗相关数据

双肺V5的最低值为31.00%，最高值为86.00%；双肺V20最低值为14.00%，最高值为32.00%；双肺V30最低值为10.00%，最高值为21.00%；双肺平均剂量最低值为8.23 Gy，最高值为17.70 Gy。（表1）

表1 累及淋巴结小野放疗治疗局部晚期NSCLC 的相关数据

2.2 疗效和局部复发情况

43 例患者中23 例疗效为PD，包括远处转移6例，局部复发9 例，远处转移后局部复发1 例，局部复发后远处转移6 例，同时出现远处转移及局部复发1 例。17 例局部复发患者中，仅原发灶复发10例，原发灶复发后淋巴结复发5 例，原发灶及淋巴结同时复发1 例，淋巴结先复发1 例（淋巴结复发之前已发生远处转移）。因此本组技术失败病例为1 例，占2.3%。全组43 例患者在纵隔转移淋巴结所在淋巴结区未出现新增淋巴结。

2.3 无进展生存情况

43 例局部晚期NSCLC 患者中位无进展生存时间为8 个月，1 年无进展生存率为27.4%。（图1）

图1 43例局部晚期NSCLC患者的无进展生存曲线

2.4 总生存情况

43 例局部晚期NSCLC 患者中位总生存时间为22 个月，1 年生存率为72.2%，2 年生存率为35.4%。（图2）

图2 43例局部晚期NSCLC患者的总生存曲线

2.5 放射性肺炎发生情况

43 例患者中共29 例发生了放射性肺炎，发生率为67.4%，其中1 级22 例（51.2%），2 级6 例（14.0%），4 级1 例（2.3%）。

3 讨论

根治性放疗是局部晚期NSCLC 的主要治疗手段，但放疗后引起的放射性肺炎是严重的并发症之一，发生率为5%～50%[4]。Sura 等[5]报道，3 级放射性肺炎的发生率约为11%，而3 级以上放射性肺炎的发生率约为4%。放射性肺炎严重影响患者的生活质量。Burdett 等[6]的研究显示，肺癌术后过度放疗会降低患者的生存率。同时，一项随机对照研究结果也显示，高剂量放疗导致了更高的治疗相关死亡率[7]。目前对于局部晚期NSCLC，NCCN 指南及CSCO指南均推荐同步放化疗后PD-L1抑制剂辅助免疫治疗1 年为标准治疗方案，但是肺癌患者放疗后发生的放射性肺炎成为严重限制免疫治疗的因素[3]。文献报道，NSCLC 免疫治疗后各级别免疫性肺炎发生率约为3.1%，高级别免疫性肺炎发生率约为1.4%[8]。在Miura 等[9]的研究资料中，53.7%（22例）的患者因放射性肺炎无法继续使用度伐利尤单抗（Durvalumab）治疗。更有数据显示，局部晚期NSCLC 同步放化疗后行Durvalumab 辅助免疫维持治疗，3 级放射性肺炎发生率为14.3%，对照组为2.5%[10]。因此，在对局部晚期NSCLC进行放疗的同时应尽量控制放射性肺炎的发生率。目前多项研究已证实肺受照射的体积是影响放射性肺炎发生的显著因素[11-12]。因此，缩小靶区、减少肺受照射的体积，可以减少放射性肺炎的发生。

各种指南均提示根治性同步放化疗联合免疫辅助维持治疗为标准治疗方案，但有相当多的患者因肿块大或纵隔淋巴结转移范围广泛等原因导致肺组织受照射剂量超量，从而无法完成根治性放疗。文献报道，晚期NSCLC 一线化疗有效率为30%～50%[13]，表明很多患者在进行新辅助化疗后反而失去了根治性放疗机会。文献报道数据显示，局部晚期肺癌患者根治性放疗后完全缓解率仅为5.6%～7.14%[14-15]，提示目前各大指南推荐的60 Gy照射剂量还达不到根治的效果。Nix 等[16]研究报道，通过将放疗和序贯放化疗增加到64 Gy 以上，可以使2 年总生存期获得约10%的收益。

基于此，本研究开展了累及淋巴结小野放疗的临床实践，全组43 例患者中，技术失败的病例仅1例，占比2.3%。全组患者中位无进展生存时间为8个月，1 年无进展生存率为27.4%，中位总生存时间为22 个月，1 年生存率为72.2%，2 年生存率为35.4%。在PACIFIC 研究中，713 例接受两个或两个以上周期铂类或培美曲塞化疗，同时接受确定性放疗的病理证实为Ⅲ期、局部晚期、不可切除的NSCLC 患者被分为研究组和对照组，分别给予Durvalumab 和安慰剂，数据显示，对照组患者中位无进展生存时间为5.6 个月[3]。Sculier 等[17]开展的Ⅲ期临床研究数据显示，对不可切除的非转移性NSCLC 患者给予诱导放化疗和巩固放化疗，其中位生存时间分别为19.6 个月和18.3 个月。本研究患者中位无进展生存时间与中位总生存时间与上述两项研究数据相似，因此认为累及淋巴结小野放疗治疗局部晚期NSCLC 切实可行。

Yuan 等[18]对243 例患者进行术后病理检查，结果显示，41.6%（101/243）的患者和33.4%（214/640）的淋巴结可见淋巴结囊外扩展，并且发生率与淋巴结大小呈正相关。囊外扩展的范围平均为0.7 mm，表明亚临床病灶相对于临床病灶，可能只需要较低剂量即能得到控制。Xia等[19]的剂量学研究中，13例患者GTV 直接外放形成PTV，经计划评估50 Gy 可覆盖患者至少95%GTV。赵路军等[20]的研究显示，在肺癌三维适形放疗中，照射靶区周边区域受到了相当剂量的不经意照射，GTV 外扩0.3 cm 就可以在GTV 边界周围0.8 cm 范围内产生相当剂量的不经意照射。本组资料中，靶剂量70%等剂量线包括了PGTVnd 周围平均3.53 mm 的范围，能够给纵隔转移淋巴结周边的亚临床区提供足够的剂量照射。在免疫治疗时代，减少淋巴结区的照射体积，有利于为患者保存更好的免疫功能。Liang 等[21]的研究中，55 例局部晚期NSCLC 患者放疗时靶区无CTV，50 例患者有CTV。Zou 等[22]的研究中，60 例患者放疗时靶区均无CTV，共46 例（76.7%）患者出现了治疗失败，21 例患者发生局部复发，其中16 例为PTV-g（以GTV 外放形成的PTV 野内）复发，6 例为PTV-c（以CTV 外放形成的PTV 野外）复发，仅1例为PTV-g-c（PTV-g 与PTV-c 之间）边缘复发。

放射线在杀死肿瘤细胞的同时也会对正常细胞产生杀伤作用，因此放疗的不良反应发生率较高。本研究结果显示，43 例患者放射性肺炎发生率为67.4%。

综上所述，在免疫治疗NSCLC 的同时可以考虑累及淋巴结小野放疗，以控制放射性肺损伤。对于肺组织受照射剂量超量，无法完成根治性放疗的患者，可以首先考虑累及淋巴结小野放疗，以减少放射性肺炎的损伤程度。