阿来替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌疗效及患者血清糖类抗原125和神经元特异性烯醇化酶表达水平对疗效的预测分析

郭愿愿,党升强,崔立春,杨英花

(长安医院肿瘤科,陕西 西安 710016)

非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是起源于支气管黏膜、腺体和肺泡上皮的恶性肿瘤,占肺癌总患病率的85%[1]。NSCLC早期症状无明显特异性,57%被患者确诊时即已为中晚期,甚至出现远处转移,治疗难度增大。间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)是一个被发现于NSCLC中的融合基因,由NSCLC染色体2p的一个倒立所形成,具有显著致癌活性[2-3],且该致癌活性可被ALK抑制剂有效阻断。阿来替尼是一种具有高度选择性的ALK强效抑制剂类药物,可通过抑制ALK活性,阻断下游信号通路激活,诱导肿瘤细胞凋亡,于2018年被批准用于ALK阳性晚期或转移NSCLC靶向治疗[4-5]。目前,针对癌性病变靶向治疗效果的评价主要依靠影像学结果,检查过程较为繁琐,且对影像学医师技能和临床经验有较高要求。越来越多血清标志物水平表达失衡被认为与癌性病变发生、发展、消退等密切相关[6-7]。血清标志物测定具有取材方便、重复性好等优点,故其在临床中的应用越来越受关注[7]。本研究预通过测定糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)和神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific enolase,NSE)在接受阿来替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者体内变化,以探究其在评价患者疗效中的作用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020年1月至2022年12月在本院接受治疗的60例ALK阳性NSCLC患者为研究对象。60例中男39例,女21例;年龄44～72岁,平均(59.38±6.77)岁;病理类型腺癌44例,鳞癌14例,大细胞癌2例;病理分期:Ⅲ期32例,Ⅳ期28例;吸烟26例;脑转移28例。病例纳入标准:符合《中国非小细胞肺癌放射治疗临床指南(2020版)》中相关诊断标准[8];病理分期Ⅲ-Ⅳ期;经免疫组化、荧光原位杂交、聚合酶链反应等检查证实ALK阳性;均为一线治疗;精神正常,依从性良好;了解研究内容,签署知情协议书;临床资料完整。排除标准:过敏体质;年龄<18岁;合并中重度肝损伤;合并其他部位癌性病变;妊娠期或哺乳期女性。

1.2 治疗方法 患者均采用盐酸阿来替尼进行靶向治疗,盐酸阿来替尼胶囊(规格150 mg:56粒×4小盒)随餐口服,600 mg/次,2次/d,持续治疗8周。

1.3 观察指标 留取患者治疗前后空腹状态下肘静脉血样3～5 ml,3000 r/min,离心分离血清,-80 ℃保存待用。免疫放射法测定患者血清CA125和NSE水平,试剂盒由北京华英生物技术研究所提供,具体操作严格依据试剂盒说明书进行。正常范围:CA125<35 IU/ml,NSE<15.2 ng/ml。

1.4 疗效评价 以RECIST实体瘤评价标准为依据评估纳入者临床治疗效果:肿瘤病灶完全消失=完全缓解(Complete response,CR),病灶基线最大径之和下降30%以上=部分缓解(Partial response,PR),最大径之和增加20%以上=疾病进展(Progressive disease,PD),最大径之和介于PR和PD之间=疾病稳定(Stable disease,SD),(CR+PR)率=客观缓解率(Objective response rate,ORR),(CR+PR+SD)率=疾病控制率(Disease control rate,DCR)[9]。以达到客观缓解为疗效优良,未达到客观缓解为疗效欠佳。

2 结 果

2.1 所有患者治疗效果 CR 10例(16.67%),PR 24例(40.00%),SD 12例(20.00%),PR 14例(23.33%),ORR 56.67%(34/60),DCR 76.67%(46/60)。

2.2 不同疗效患者治疗前后血清CA125和NSE水平比较 与治疗前比较,CR、PR、SD患者血清CA125和NSE水平均明显下降,PD者血清CA125和NSE水平显著升高(均P<0.05)。不同疗效患者治疗前后血清CA125和NSE水平间比较,差异存在统计学意义(均P<0.05),PD明显高于SD,SD明显高于PR,PR明显高于CR(均P<0.05)。见表1。

表1 不同疗效患者治疗前后血清CA125和NSE水平比较

2.3 治疗前血清CA125和NSE水平与疾病缓解的关系 见表2、3。疗效欠佳者治疗前血清CA125和NSE水平明显高于疗效良好者(均P<0.05)。以治疗效果为自变量Y(疗效良好=0,疗效欠佳=1),治疗前血清CA125和NSE含量为自变量X,进行Logistic回归分析,治疗前血清CA125和NSE含量是影响患者阿来替尼治疗效果的危险因素(均P<0.05),Y=-9.354+0.075×X1+0.134×X2。

表2 治疗前血清CA125和NSE水平与阿来替尼治疗效果的关系

表3 治疗前血清CA125和NSE水平与治疗效果的Logistic回归分析

2.4 治疗前血清CA125和NSE水平预测疗效欠佳的价值 见表4(图1)。ROC曲线分析显示,治疗前血清CA125和NSE水平均对阿来替尼治疗效果欠佳有一定预测价值,治疗前两者联合测定能明显提高阿来替尼治疗效果欠佳的预测敏感度。

图1 预测患者治疗效果的ROC曲线

表4 治疗前血清CA125和NSE水平预测疗效欠佳的价值

3 讨 论

ALK融合基因的发现为NSCLC治疗提供了新的思路。多数ALK阳性患者对ALK-络氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase Inhibitors,TKI)具有良好反应性。阿来替尼属于第二代ALK-TKI,作用底物为非-P糖蛋白,可通过血脑屏障,具有良好的中枢渗透性,颅脑内可达到较高浓度,故能有效弥补第一代ALK-TKI会在1～2年内出现耐药性,会导致中枢神经系统进展较为较为多见等缺点[10-11]。此外,相关研究数据显示,与第一代ALK-TKI克唑替尼比较,阿来替尼还可显著延长ALK阳性患者无进展生存期[12]。本研究结果显示,ALK阳性NSCLC经阿来替尼2周ORR为56.67%,DCR达76.67%。证实,阿来替尼可用于ALK阳性NSCLC一线治疗。虽然阿来替尼能有效提高ALK阳性NSCLC患者ORR率[13],延长患者无进展生存期[14],但仍有部分患者对该药物敏感性差,临床治疗效果欠佳。影像学检查能明确显示肿瘤病灶形态、大小,成为评估癌性病变临床治疗效果的主要手段,但其操作较为复杂,对医师素养具有较高要求。

CA125是一种不均一的粘蛋白样糖蛋白,起源于胎儿体腔上皮组织,正常生理状态下分布于腹膜、胸膜等间皮细胞组织中,当间皮细胞发生癌变时,其水平可明显升高。研究显示,CA125高表达于NSCLC患者血清中,表达水平与临床分期正相关,对于NSCLC诊断具有较高特异性(95.3%)[15];同时,其表达水平与化疗后肿瘤体积改变、远处转移和生存时间等均具有一定相关性[7],对评估NSCLC患者效果具有积极意义[16]。NSE属于糖酵解酶类,其血清含量升高提示肿瘤患者体内存在内分泌分化,肿瘤具有更轻的侵袭和转移能力[17]。临床研究显示,NSE高表达于NSCLC体内,可用于NSCLC临床诊断和病情判断[17-18]。本研究对比显示,ALK阳性NSCLC患者经阿来替尼治疗后得到临床控制者血清CA125和NSE均明显下降,但出现疾病进展者血清含量明显升高,与其在NSCLC经放化疗治疗前后变化趋势相似[16,19]。证实,ALK阳性NSCLC患者体内血清CA125和NSE存在上调表达。不同阿来替尼靶向治疗效果患者治疗前后的血清CA125和NSE水平均存在显著差异,靶向治疗效果越差,治疗前后血清含量越高,Logistic回归分析显示,治疗前CA125和NSE水平是影响患者阿来替尼治疗效果的危险因素。分析原因,可能因为CA125和NSE表达水平与患者病例病理分期、肿瘤类型、分化程度、浸润程度等正相关所致,治疗前患者血清CA125和NSE含量越高,患者病情越严重,ALK异常状况越严重,靶向治疗难度增大[20]。ROC曲线显示,ALK阳性NSCLC治疗前血清CA125联合NSE监测对其阿来替尼治疗效果欠佳具有良好预测价值。分析原因,ALK阳性NSCLC体内CA125含量可间接反映胸膜内间皮细胞恶性病变程度,NSE反映机体神经内分泌分化程度,两者联合监测,从不同方面反映癌变发生发展的病理基础,故有助于阿来替尼疗效预测。

综上所述,阿来替尼对于ALK阳性NSCLC一线治疗具有一定效果,治疗前血清CA125和NSE是影响治疗效果的危险因素,且两者联合测定对预后不良具有良好预测价值。阿来替尼能有效控制病情,通过改善胸膜内间皮细胞癌变、侵袭转移,降低血清CA125和NSE表达。本研究ALK阳性NSCLC收集样本量较少,治疗后疾病进展例数占比虽高,但病例数较少,首次限制并未对血清CA125和NSE预测阿来替尼治疗后仍存在疾病进展的价值进行分析,有待后期收集更多样本量进行分析。