OCT观察帕金森病患者视网膜形态变化的Meta分析

邓宇，王建伟，宋小花，李媛媛，刘自强，接传红

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病[1]，通常伴有中脑黑质中的多巴胺能神经元进行性退变、路易小体形成等病理改变[2]，临床症状表现为进行性震颤、肌强直等运动症状，以及阅读困难、复视等非运动症状[3]。由于PD病理过程及临床表现的复杂性，临床工作中诊断PD及评估其病情进展主要依靠临床医生的经验判断，目前尚缺乏可信度较高的生物学诊断标志[4]。如何便捷、高效、正确地诊断PD，是目前PD 研究领域的难题。人体脑神经与视神经有相似的解剖结构、生理特征，视网膜被认为是中枢神经系统的一部分，其通过视神经与中枢神经系统相连[5]，是大脑的发育延伸，也是中枢神经系统中唯一能够实现无创成像的部分。因此，视网膜或可作为观察脑部疾病的独特窗口[6]。有研究[7-9]显示，视网膜形态改变是PD患者视觉障碍的结构性基础，可并发视网膜外丛状层光感受器水肿、视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell，RGC）丢失、视网膜多巴胺浓度降低、α-突触蛋白沉积等病理改变。光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）是一种无创的生物成像技术，可以快速评估视网膜形态及结构的改变，因其有较高的敏感性和可重复性，或能作为脑神经退行性疾病的辅助诊断工具，但目前OCT 是否可以作为PD 的诊断方法尚未见报道。本研究采用Meta分析探讨OCT 检测PD 患者视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）、神经节细胞层（ganglion cell layer，GCL）、黄斑厚度、视盘面积等指标的变化情况，为OCT 对PD 患者诊断及筛查的可靠性提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法

计算机检索Embase、PubMed、The Cochrane Library、万方、中国知网数据库中关于PD 患者进行OCT 检测的文献，语种限定中文和英文，检索时间为2017 年1 月—2022 年1 月。英文检索词为“Parkinson Disease”“Idiopathic Parkinson's Disease”“Lewy Body Parkinson's Disease” “Primary Parkinsonism”“Parkinsonism, Primary”“Paralysis Agitans” “Tomography, Optical Coherence”“Coherence Tomography, Optical” “OCT Tomography”，中文检索词为“帕金森”“帕金森氏病”“光学相干断层扫描”。

1.2 纳入标准

（1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、前瞻性队列研究、回顾性队列研究、横截面研究；（2）研究对象：符合PD 相关诊断标准的患者作为PD 组，相应年龄的正常人群作为对照组；（3）结局指标：包括RNFL 厚度、GCL 厚度、黄斑厚度、视盘面积、视杯面积中的任意一项。

1.3 排除标准

（1）无法获取全文；（2）综述、病例报道、基础实验等非RCT 研究；（3）数据无法获取或数据存在明显错误；（4）研究对象不明确，无对照组或进行自身对照的研究；（5）研究目的与本研究不符合。

1.4 文献筛选和资料提取

由2 名研究者进行文献筛选，将文献的相关资料提取后进行交叉核对，首先根据题目和摘要判断其是否符合纳入标准和排除标准，排除明显不合格文献后，进一步进行全文阅读筛选文献，最后拟定纳入文献。研究者之间的分歧可通过讨论解决。需要从文献中提取信息包括第一作者、发表年份、研究类型、患者特征、随访时间和结局指标等。

1.5 文献质量评价

队列研究采用纽卡斯尔—渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行质量评价，根据8个项目评估研究质量，分为3组：研究组选择（暴露组的代表性、对照组的选择、暴露的确定、研究开始时没有研究对象已经发生所研究的疾病，0～4 分）、组可比性（0～2 分）、结果（结果的测定方法、随访时间、随访完整性，0～3 分），满分为9 分，其中＞5 分为高质量研究。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件制作风险偏倚评估图，并进行Meta 分析。计量资料采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示。对文献进行异质性检验，同时满足P＞0.1，I2≤50%时，提示同质性较好，采用固定效应模型分析；若P≤0.1 或I2＞50%时，提示异质性较大，采用随机效应模型分析，并探讨其异质性大小及来源。发表偏倚使用Egger's 检验。当P＜0.05 时，认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索得到277 篇文献，根据纳入标准与排除标准进行剔除后，最终纳入26 篇文献[10-35]，共计1,795 例患者（2,790 只眼），其中PD 组873 例（1,343只眼），对照组922 例（1,447 只眼）。文献筛选流程如图所示（图1）。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究基本信息及质量评价

纳入研究的基本信息如表所示（表1），采用NOS 量表对其进行质量评价，评分均在7～9 分之间，均为高质量文献。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 RNFL

20 篇[10,12,14-16,18-26,28-30,32-33,35]文献报道了PD 患者的RNFL厚度，共计2,094只眼，其中PD 组961只眼，对照组1,058 只眼。P=0.000，I2＝74%，异质性较大，剔除任意研究后异质性无明显下降，采用随机效应模型分析。结果表明，与对照组比较，PD 组患者RNFL 厚度降低，SMD=-0.550，95%CI（-0.730，-0.360），Z=5.840，P=0.000，差异有统计学意义（图2）。使用Egger 检验进行发表偏倚评估，结果显示无明显发表偏倚（P＞0.05）。

图2 OCT技术观察PD患者RNFL厚度的Meta分析森林图

2.4 GCL

10 篇文献[11,15,19-22,27,29,33,35]报道了PD 患者的GCL厚度，共计1,316眼，其中PD组639只眼，对照组677只眼。P=0.000，I2＝78%，异质性较大，剔除任意研究后异质性无明显下降，采用随机效应模型分析。结果表明，与对照组比较，PD 组患者GCL 厚度降低，SMD=-0.430，95%CI（-0.680，-0.180），Z=3.370，P=0.001，差异有统计学意义（图3）。Egger检验发表偏倚评估的结果显示，无明显发表偏倚（P＞0.05）。

图3 OCT技术观察PD患者GCL厚度的Meta分析森林图

2.5 视盘面积、视杯面积

共有2 篇文献[11,13]报道了PD 患者视盘面积情况，共计144 只眼，其中PD 组69 只眼，对照组75 只眼。P=0.450，I2＝49%，异质性较大，采用随机效应模型分析。结果表明，PD 组患者视盘面积较HC 组（图4），差异无统计学意义（P＞0.05）。

图4 OCT技术观察PD患者视盘面积的Meta分析森林图

2 篇文献[11,13]报道了PD 患者视杯面积情况，共计119只眼，其中PD组69只眼，对照组50只眼。P=0.390，I2＝47%，研究存在异质性，采用随机效应模型分析。结果表明，PD 组患者视杯面积较HC 组（图5），差异无统计学意义（P＞0.05）。

图5 OCT技术观察PD患者视杯面积的Meta分析森林图

2.6 黄斑厚度

10 篇文献[11,14,18,22,26,29-30,32-33,35]报道了PD 患者的黄斑厚度，共计1,271 只眼，其中PD 组583 只眼，对照组688只眼。P=0.000，I2＝0%，研究无异质性，采用固定效应模型分析。结果表明，PD组患者黄斑厚度低于对照组，SMD=-0.220，95%CI（-0.330，-0.100），Z=3.780，P=0.000，差异有统计学意义（图6）。使用Egger's 检验进行发表偏倚评估，结果显示无明显发表偏倚（P＞0.05）。

图6 OCT技术观察PD患者黄斑厚度的Meta分析森林图

3 讨论

PD患者常伴有视力下降等视觉异常症状，其原因可能与患者视网膜神经退行性病变相关[36]。有研究[37]显示，PD 患者视网膜内多巴胺浓度下降，RNFL、GCL、内丛状层等结构均变薄[38-39]。OCT是一种客观、敏感性强的眼部检查，本研究通过检索数据库发现，世界范围内有许多研究报道了使用OCT评估PD患者RNFL、GCL、黄斑厚度的情况。尽管多数研究发现PD患者RNFL、GCL、黄斑厚度低于健康人群，但其中很多结果可能因为样本量小等原因，差异并无统计学意义。本研究通过Meta 分析的方法，系统评价PD患者RNFL、GCL、黄斑厚度、视盘面积等指标，共有以下几个发现。

Meta 分析结果显示，PD 组患者RNFL 厚度低于对照组的正常人群，该结论与纳入研究中的14 项[10,12,15-16,18-20,24-26,28-30,32]的结果一致；另有5 项研究[14,21-23,35]报道PD 组患者较对照组RNFL 略有变薄，但差异均无统计学意义。此外，PD组患者黄斑厚度低于对照组，具体到单个研究中可以发现，多数研究PD 患者黄斑厚度较对照组降低，但其中仅2项研究[29,33]差异存在统计学意义，另外7项研究[14,18,26,30,32,35]差异均无统计学意义。10篇文献[11,15,19-22,27,29,33,35]报道PD 患者GCL 厚度低于HC 组，差异有统计学意义。因此，可以推断出PD 患者的RNFL、GCL、黄斑厚度变薄，同时也表明OCT 可以根据视网膜变化可靠地对PD 患者进行分类。这种视网膜结构和功能性改变可以在多种神经退行性疾病（如多发性硬化症和阿尔茨海默病）中观察到[40]，表明视网膜变性可能与中枢神经退行性改变同时发生。也正如此，视网膜被认为是中枢神经系统神经病理改变的窗口。

不同研究间较大异质性来源可能与下几个方面有关。首先，RNFL 可随着年龄的增长逐渐变薄，有研究[41]显示，正常人群平均每增长10 岁，RNFL 厚度减少4 μm。且不同研究纳入患者的年龄和PD 病程差异较大，如ERASLAN M 等[10]纳入患者平均年龄差异达10 岁，病程差异约为7 年。此外，PD 患者的两侧大脑半球存在着非对称性受累[42]，SHRIER EM 等[43]和CUBO E 等[44]也发现PD 患者双眼黄斑区视网膜厚度存在非对称性改变。因此，研究对象单双眼的不同也是产生异质性的原因之一。

本研究的局限性在于，不同厂家的OCT设备扫描模式[45]、分辨率、数据计算方式[46]不同，不同研究间存在由设备带来的数据误差。OCT检查可以监测RNFL厚度的变化[47]，但该方法的空间分辨率和敏感性较低，而且仅能反映形成起始部分RNFL厚度的改变，无法监测和量化其他部分视神经纤维的病情改变[48]。纳入的研究大多为横截面研究，缺乏RCT研究。

综上所述，本研究发现PD 患者RNFL、GCL、黄斑厚度均低于健康人群，使用OCT 技术在PD 患者早期有一定的诊断价值，在未来可能成为协助临床医师判断PD疾病进展的辅助工具。