2, 4, 6-三甲基苯甲酸的合成研究

曹 敏

（南京炼油厂有限责任公司研发中心，江苏南京 210000）

2, 4, 6三甲基苯甲酸是一种重要的有机合成中间体[1]，可合成三甲基苯甲酰氯、聚环氧化物的硬化剂和聚合物的光引发剂，该化合物有着广泛而重要的用途[2]。近年来，随着均三甲苯的生产规模不断扩大，以均三甲苯为原料的合成方法逐渐得到推广和应用。这些方法主要包括格林试剂法[3]、均三甲苯酰化法[4]、2, 4, 6三甲基苯甲醛氧化法[5]等，2, 4, 6三甲基苯甲酸的市场潜力越来越大，因此其制备越来越受到人们的广泛关注。

1 实验部分

本项目采用均三甲苯为底物，无水AlCl3为催化剂，CO2为酰基化试剂，通过傅克酰基化反应制备2, 4,6-三甲基苯甲酸。

1.1 实验步骤

在带有导气管、搅拌棒、尾气液封的四口烧瓶中加入定量均三甲苯、预粉碎的无水AlCl3，搅拌均匀后，开启CO2钢瓶，气体经流量计（称重）进入反应体系鼓泡反应。控制反应温度在10~20℃，反应过程中，体系由清晰的固液两相，逐步转化为均匀的淡黄色分散体。反应取样跟踪三甲基苯甲酸及六甲基二苯甲酮，当六甲基二苯甲酮达到一定量时停止反应。

反应结束后，将反应物料逐步滴加至定量5%盐酸溶液中，控制温度在40℃破坏未反应的无水AlCl3，有机相为均三甲苯-CO2-AlCl3络合物与未反应均三甲苯形成白色黏稠膏状体。升温后络合物水解，体系形成分相清晰的油水两相。水蒸气蒸馏回收未反应的均三甲苯，釜内三甲基苯甲酸呈颗粒状结晶析出。过滤、滤饼水洗得粗三甲基苯甲酸。将粗酸溶于定量10%NaOH 溶液中，控制体系pH 为8~9，过滤得六甲基二苯甲酮+Al（OH）3滤饼及三甲基苯甲酸钠盐水溶液。滤饼经甲苯超声波萃取、离心、干燥得六甲基二苯甲酮（GC-MS 确证）。三甲基苯甲酸钠盐水溶液经10%HCl 调节pH 至2，过滤，水洗，干燥得三甲基苯甲酸。

1.2 工艺流程示意图

工艺流程见图1。

图1 工艺流程图

1.3 反应中控及分析方法

1.3.1 中控方法

在50 mL 单口烧瓶中加入25 g 0℃ 10%盐酸，从反应体系中吸取1~2 g 反应混合物，缓慢滴入冷冻盐酸中，滴毕加入10 g 甲苯，加热回流至有机相澄清。移取3~5 g 有机相至25 mL 单口烧瓶中，加入5 g 去离子水，加热回流后趁热取上层有机相配制HPLC 样品。

1.3.2 分析方法

由于三甲基苯甲酸、甲苯、均三甲苯、六甲基二苯甲酮的极性差异较大，分离过程无须梯度洗脱，即可实现较好的分离效果，可避免梯度洗脱时泵压力波动导致的基线毛刺。

1.3.3 校正因子

上述分析条件下分别测量三甲基苯甲酸-均三甲苯，三甲基苯甲酸-六甲基二苯甲酮双组分体系，三甲基苯甲酸-均三甲苯-六甲基二苯甲酮三组分体系校正因子。

2 结果与讨论

2.1 均三甲苯转化率

根据傅克酰基化反应机理，在保证催化剂略过量的基础上，理论上可实现底物的完全转化。然而根据现有文献，以均三甲苯为底物，CO2为酰基化试剂的傅克酰基化反应转化率均难以超过45%。只有在溶剂高度稀释CO2高压力的反应体系中转化率才能达到80%~90%。为此本项目分别考察反应时间、催化剂用量、反应温度、搅拌转速、CO2压力对体系转化率的影响。

2.1.1 反应时间

参照1.1，固定反应温度25℃，均三甲苯与AlCl3摩尔比为1 ∶1.4，考察反应时间对均三甲苯转化率的影响。反应时间由6 h 延长至8 h，均三甲苯转化率缓慢提升，超过8 h 后转化率未见提高。

2.1.2 反应温度

参照1.1，固定反时间8 h，均三甲苯与AlCl3摩尔比为1 ∶1.4，考察反应温度对均三甲苯转化率的影响。随着反应温度升高，转化率逐步提升，43%是反应的极限。进一步升高温度，均三甲苯无法继续转化为三甲基苯甲酸，反而使中间体络合物的反应活性大幅提升，导致反应选择性下降。通过HPLC 分析各温度下反应体系中三甲基苯甲酸含量随时间变化，中控数据与实验数据基本呈对应关系，也佐证了前期实验反应8 h 基本达到体系极限。

另一方面，该数据体现出与传统傅克酰基化反应的不同之处：①前4 h 反应速率受温度影响不大；②4 h 后温度成为限制转化率提高的瓶颈，不同温度反应体系达到瓶颈之后，转化率几乎不随时间延长而上升。

上述现象说明，以均三甲苯为底物，CO2为酰基化试剂的傅克反应速率本身并不受温度影响，体系最终转化率的影响因素在于底物能否与催化剂AlCl3表面进行有效接触。无水AlCl3催化傅克酰基化反应，其反应活性点位在底物与AlCl3接触的表面，传统傅克反应以酰氯为酰基化试剂，反应中间体在有机相中溶解度较好，可顺利脱离催化剂表面，裸露出新鲜的催化点位使反应持续进行。

本项目中间体，均三甲苯-AlCl3-CO2络合物在体系中的溶解度较差，当浓度累积至饱和后开始析出，弱化了均三甲苯从AlCl3表面剥离中间体的能力，使反应速率下降直至终止。升温提升了均三甲苯对中间体的溶解能力，使原本终止的反应缓慢移动至下一平衡点。

2.1.3 无水AlCl3用量

参照1.1，固定反应温度25℃，反时间8 h，考察无水AlCl3用量对均三甲苯转化率的影响。随着催化剂用量增加，体系转化率缓慢提升，二苯甲酮的选择性与催化剂用量无关。当体系中均三甲苯对中间体溶解能力达到饱和后，吸附于催化剂表面的络合物只能依靠溶解平衡脱附。增加催化剂用量可增大其比表面积，提高溶解脱附概率，使反应转化率提升。尝试使用超声波使催化剂表面活化，无效。

2.1.4 搅拌转速

参照1.1，固定反应温度25℃，反时间8 h，均三甲苯与AlCl3摩尔比为1 ∶1.4，考察搅拌速率对均三甲苯转化率的影响。转化率随着转速升高缓慢提升，转速升高有利于气-固-液三相物料的充分接触；另一方面，高速搅拌使物料碰撞、摩擦、粉化，增大催化比表面积，使底物进一步转化。

2.1.5 CO2压力

带压反应可以促进CO2溶解，弥补气-固-液三相物料接触不均的缺陷，促进反应进行。参照1.1，固定反应温度25℃，反时间8 h，均三甲苯与AlCl3摩尔比为1 ∶1.4，CO2压力 0.2 MPa，考察压力环境对均三甲苯转化率的影响。压力反应环境、催化剂过量、高速搅拌保证了反应物料的充分接触，然而均三甲苯的转化率相比于常压体系未见明显提高。与之对应的，降低催化剂用量和搅拌转速，均三甲苯转化率均迅速下降。说明CO2压力只是影响体系转化率的次要因素，主要因素仍在于底物和催化剂的有效接触。

2.2 六甲基二苯甲酮选择性影响因素

2.2.1 生成机理

由2.1.2节可知，随着反应温度升高，六甲基二苯甲酮的选择性迅速上升。原因在于中间体均三甲苯-CO2-AlCl3络合物也是一种亲电试剂，但其活性弱于CO2，随着温度的提升，该化合物的亲电活性逐步增强，并与CO2形成竞争反应关系。

2.2.2 反应温度

参照1.1，固定反时间8 h，均三甲苯与AlCl3摩尔比为1 ∶1.4，考察反应温度对均三甲苯选择性的影响。通过HPLC 分析各温度下体系中六甲基二苯甲酮含量随时间变化，10℃时，二苯甲酮的选择性极低，但由于均三甲苯对中间体溶解度下降，体系的转化率仅为23.52%。20℃内，随着温度的升高，二苯甲酮的选择性缓慢上升，转化率也上升至40%。当温度超过20℃，中间体络合物被快速活化。综合考虑，应将温度控制在20℃左右。

2.2.3 酸解温度

参照1.1，固定反时间8 h，反应温度25℃，转速200 r/min，均三甲苯与AlCl3摩尔比为1 ∶1.4，考察酸解温度对均三甲苯选择性的影响。反应物料进入酸性水溶液中分解时，由于AlCl3络合结晶水释放大量热使体系温度快速上升。高温水体通过热传递，有可能使新滴入反应物料在未完全水解时升温，中间体络合物在高温下生成二苯甲酮。酸解温度对选择性影响较小，但必须保证新滴入物料能够快速接触到水体。在累积物料处理实验中，由于有机层厚度较大，新滴入物料被包裹于有机层中，无法迅速水解，即会使得中间体在高温下进一步发生酰基化反应。

2.3 实验结论

（1）以均三甲苯为底物，CO2为酰基化试剂的傅克酰基化反应，表观上底物转化率随着温度升高而上升。实际上均三甲苯和CO2的酰基化反应速率受温度影响较小。决定反应深度的因素是均三甲苯对无水AlCl3表面吸附中间体的溶解能力，温度越高，中间体的溶解度越大，反应转化率越高。

（2）中间体进一步酰基化反应活性和温度密切相关，当反应温度超过25℃后，二苯甲酮的选择性快速上升。

（3）CO2压力提高，可以促进物料接触，但并非影响转化率的决定性因素。

（4）催化剂用量和搅拌速率两个因素的作用方式，均在于当体系对中间体达到溶解饱和时，提供更大的催化比表面积，使新鲜催化剂表面裸露的概率增大，促进反应正向进行。

3 物料平衡

前期小试过程中，存在物料不平衡问题。分析可能的原因：①产品三甲基苯甲酸溶解于水中；②均三甲苯在水蒸气蒸馏过程未能完全蒸出；③敞口转移物料过程中，生成的热HCl 气流夹带损失。为了分析上述原因，进行了以下实验，得知水蒸气蒸馏不是物料损失的主要过程。

1）静态平衡法测量三甲基苯甲酸在水中溶解度，80℃时为0.162%，30℃时为0.069%；

2）分别取500 g AlCl3废水和碱溶酸析废水甲苯萃取，三甲基苯甲酸回收率分别为0.032%和0.028%；

3）模拟水蒸气蒸馏过程，定量加入去离子水、均三甲苯、三甲基苯甲酸，考察回收率。

为了排除上述影响因素，进行验证性实验，参照1.1，反应温度20℃，物料转移过程密封，控制酸解温度不高于50℃，冷凝管内用-15℃冷冻液冷却，后处理用水均使用饱和三甲基苯甲酸溶液。均三甲苯投入量2.0 mol，回收均三甲苯1.275 mol，得三甲基苯甲酸0.667 mol，二苯甲酮0.007 mol，物料总平衡率为97.81%。此时转化率为34.05%，选择性97.94%。与之前小试数据相比，得到产品重量基本一致，说明物料不平衡问题在于转移物料过程中均三甲苯被HCl气流夹带损失。

4 现有工艺比较

根据文献及公开资料，以均三甲苯为底物酰基化制备三甲基苯甲酸，现有酰基化试剂主要包括氯乙酰氯和CO2[6]。氯乙酰氯法为BASF 公开工艺，相比于CO2法具有酰基化反应转化率高，无水AlCl3用量少的特点。然而该工艺后期卤仿反应将产生8~10倍当量的NaCl，且步骤复杂，有机酰化试剂反应中易产生黑色焦油。

CO2法是三甲基苯甲酸生产企业的主流工艺。虽然从近期文献可以发现，在大量溶剂稀释、高CO2压力条件下，底物转化率可达到80%~90%，但并不适合大规模生产。

加压可以促进反应进行，但2.1.4节数据可以看出，加压状态下体系转化率依然和搅拌转速密切相关，说明压力并非影响转化率的决定性因素。0.25 MPa 压力，500 r/min 转速下转化率为39.28%，该数据于中试转化率数据38.94%并无明显提高，说明反应完全可以在常压下进行。

5 结论

1）以均三甲苯为底物，CO2为酰基化试剂的傅克酰基化反应，表观上底物转化率随着温度升高而上升。实际上均三甲苯和CO2的酰基化反应速率受温度影响较小。决定反应深度的因素是均三甲苯对无水AlCl3表面吸附中间体的溶解能力，温度越高，中间体的溶解度越大，反应转化率越高。

2）中间体进一步酰基化反应活性与温度密切相关，当反应温度超过25℃后，二苯甲酮的选择性快速上升。

3）CO2压力提高，可以促进物料接触，但并非影响转化率的决定性因素。

4）催化剂用量和搅拌速率两个因素的作用方式，均在于当体系对中间体达到溶解饱和时，提供更大的催化比表面积，使新鲜催化剂表面裸露的概率增大，促进反应正向进行。