通心络胶囊治疗脑梗死恢复期有效性及安全性的Meta分析

苏 扬,崔书克,陈 爽,张 晨,牛 元

脑梗死又称缺血性脑卒中,是各种脑血管病变使脑部血液循环障碍,导致局部脑组织缺血缺氧性坏死或软化,可迅速出现相应神经功能缺损症状,具有发病急骤、致死率高、致残率高、复发率高等特点[1]。目前,脑梗死的主要治疗方法包括溶栓、抗血小板聚集、抗凝、改善脑循环、脑保护等以及对并发症、合并症的处理,在急性期能及时有效地缓解病情进展,但对恢复期症状的改善仍有待提高[2-4]。研究表明,脑梗死恢复期的有效治疗对于神经功能恢复、减少复发及远期预后起到关键作用[5]。脑梗死恢复期是中医治疗的优势[3,6],中医整体观和中药双向调节、多靶点、多层次的特点,在提高临床疗效、改善症状、提高预后等方面发挥着积极作用,其独特优势已经成为脑梗死综合治疗的重要组成部分[7-8]。

通心络胶囊是遵循中医脉络学说指导组方,经现代工艺技术制成的中成药,主要由人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕等12味中药组成,具有益气活血、通络止痛的功效。现代研究表明,通心络胶囊对于脑梗死恢复期具有保护血管与神经的作用,通过多成分、多靶点、多环节治疗的独特优势[9-10]。临床研究表明,通心络胶囊治疗脑梗死恢复期有较好的疗效[11-35],但是缺少大样本、多中心的随机对照试验(RCT)或系统评价进一步提供循证医学证据,因此,本研究对通心络胶囊治疗脑梗死恢复期进行Meta分析,系统评价其临床疗效及安全性,以期为临床应用提供循证医学证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1)研究类型:随机对照试验,语种限定为中英文。2)研究对象:明确诊断为脑梗死的病人,病程为恢复期(2周至6个月)。3)干预措施:对照组给予常规西医治疗,常规治疗参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》(2018版)[2]、《中国脑梗死中西医结合诊治指南》(2017版)[3]、《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》(2014版)[4],包括溶栓、抗血小板聚集、抗凝、改善脑循环、脑保护治疗、对症治疗(如调脂、降压、降糖、康复治疗)等。试验组给予通心络胶囊联合常规西医治疗。4)结局指标:临床总有效率、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、脑卒中患者临床神经功能缺损程度量表(NDS)评分、Barthel指数(BI)评分、Fugl-Meyer运动功能量表(FMS)评分、简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分、不良反应。

1.2 排除标准

数据缺失或有错误的研究;内容信息不全的文献;重复发表的文献;无法获取全文的文献。

1.3 检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(WanFang)、维普中文期刊(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、EMbase和 the Cochrane Library数据库,检索时限为各数据库建库至2022年3月1日,语种设定为中英文,检索式采用主题词与自由词相结合,按照各数据库的特点设置。中文检索词:“脑梗死”“脑梗塞”“脑血栓”“脑缺血”“脑血管病”“卒中”“中风”“通心络”“通心络胶囊”。英文检索词:“cerebral infarction”“cerebral stroke” “cerebrovascular stroke” “stroke” “apoplexy” “cerebrovascular apoplexy” “cerebrovascular accident” “brain vascular accident” “Tongxinluo” “Tongxinluo capsule” “Tongxinluo Jiaonang”。

1.4 文献筛选

使用EndNote X9软件筛选文献。将检索获得的文献导入EndNote X9,排除重复文献,阅读题目和摘要排除不相关文献,阅读全文并依据纳入与排除标准剔除不符合文献,最终确定纳入分析文献。筛选过程由2位研究者独立筛选,第3位研究者审核确定。

1.5 资料提取

使用Word和Excel软件建立文献特征表及数据提取表,提取研究资料数据。提取内容包括纳入文献基本信息、研究对象基线特征、干预措施、疗程、结局指标、方法学信息等。提取过程由2位研究者独立提取,第3位研究者核对,如有不一致,则重新阅读全文并校正。

1.6 文献质量评价

使用Cochrane手册的偏倚风险评价工具对纳入文献进行质量评价,评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、研究者与受试者盲法、评价盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚。按照评价标准将文献质量分为低风险偏倚、偏倚风险不清楚、高风险偏倚。

1.7 统计学处理

使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险比(RR)表示,连续变量采用均方差(MD)表示,各效应量以95%置信区间(CI)表示,以P<0.05为差异有统计学意义。异质性检验以Q检验χ2定量分析,P≥0.01,I2≤50%,提示异质性可接受,采用固定效应模型进行Meta分析;P<0.01,I2>50%,提示异质性较大,采用随机效应模型进行Meta分析。当异质性较大时通过敏感性分析或亚组分析判断异质性来源。对于纳入研究数量≥10项的结局指标使用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结 果

2.1 文献检索与筛选

共检索获得文献2 399篇,排除重复文献1 547篇,通过阅读题目、摘要及全文,剔除不相关及不符合标准文献827篇,最终纳入分析文献25篇[11-35]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入25项[11-35]脑梗死恢复期应用通心络胶囊治疗的临床随机对照试验,总样本量2 440例,其中,试验组1 251例,对照组1 189例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

1)随机分组的产生:4篇[11,17,21,24]采用随机数字表,1篇[35]采用计算机随机方法,均评为“低风险”;2篇[23,25]未提及随机分组,评为“高风险”;其余研究仅提及随机分组,未说明具体随机方法,评为“风险不清楚”。2)分配隐藏:所有研究均未提及是否使用分配隐藏,评为“风险不清楚”。3)研究者与受试者盲法:所有研究均未提及是否对研究人员及受试人员使用盲法,评为“风险不清楚”。4)评价盲法:所有研究均未提及是否对评价人员使用盲法,评为“风险不清楚”。5)结果数据完整性:所有研究结果数据完整,评为“低风险”。6)选择性报告:所有研究报告了预期结局指标,评为“低风险”。7)其他偏倚:所有研究基线一致、纳入及排除标准明确,均未提及其他产生偏倚的问题,评为“低风险”。详见图2。

图2 纳入研究的质量评价

2.4 Meta分析

2.4.1 临床总有效率

22项研究[11-13,15,17-18,20-35]报道了临床总有效率。异质性检验结果显示,各研究间异质性可接受(P=0.36,I2=8%),采用固定效应模型进行Meta分析,结果表明,试验组在提高临床总有效率方面优于对照组,差异有统计学意义[RR=1.19,95%CI(1.15,1.23),P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组临床总有效率比较的Meta分析森林图

2.4.2 神经功能缺损评分

7项研究[12-14,21,28,33,35]报道了神经功能缺损评分,其中3项研究[12,33,35]使用NIHSS评分评定,4项研究[13-14,21,28]使用NDS评分评定。根据不同的评分标准分为NIHSS评分组和NDS评分组进行Meta分析。NIHSS评分的3项研究[12,33,35],共纳入374例病人,其中试验组187例,对照组187例。异质性检验结果显示,各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=98%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果表明,试验组在改善NIHSS评分方面与对照组差异无统计学意义[MD=-3.08,95%CI(-6.26,0.10),P=0.06]。NDS评分的4项研究[13-14,21,28],共纳入379例病人,其中试验组190例,对照组189例。异质性检验结果显示,各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=89%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果表明,试验组在改善NDS评分方面优于对照组,差异有统计学意义[MD=-6.20,95%CI(-8.46,-3.95),P<0.000 01]。

2.4.3 日常生活能力评分

4项研究[12-13,18,21]报道了日常生活能力评分,均使用BI评分评定,共纳入343例病人,其中试验组174例,对照组169例。异质性检验结果显示,各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=93%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果表明,试验组在改善BI评分方面优于对照组,差异有统计学意义[MD=14.29,95%CI(6.93,21.65),P=0.000 1]。

2.4.4 运动功能评分

5项研究[11,16-17,20,29]报道了运动功能评分,均使用FMS量表评定,共纳入448例病人,其中试验组227例,对照组221例。异质性检验结果显示,各研究间异质性可接受(P=0.82,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析,结果表明,试验组在改善运动功能评分方面优于对照组,差异有统计学意义[MD=5.35,95%CI(3.37,7.33),P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组运动功能评分比较的Meta分析森林图

2.4.5 认知功能评分

4项研究[11,16,20,29]报道了认知功能评分,均使用MMSE量表评定,共纳入382例病人,其中试验组194例,对照组188例。异质性检验结果显示,各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=92%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果表明,试验组在改善MMSE评分方面与对照组差异无统计学意义[MD=1.72,95%CI(-0.14,3.58),P=0.07]。

2.4.6 不良反应

6项研究[13,19,23-24,31-32]报道了临床不良反应,其中1项研究[31]报道未发生不良反应,2项研究[24,32]未报道不良反应发生例数,仅提到试验组偶见胃肠道反应和肝功能异常,对症处理后缓解,未影响治疗结果,3项研究[13,19,23]报道了不良反应发生具体情况,试验组共发生15例胃肠道反应、3例肝功能异常;对照组共发生6例胃肠道反应、5例肝功能异常,3例轻度头痛。将这3项研究的不良反应发生率进行Meta分析,异质性检验结果显示,各研究间异质性较大(P=0.10,I2=56%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果表明,试验组与对照组在不良反应发生率方面差异无统计学意义[RR=1.18,95%CI(0.19,7.40),P=0.86]。

2.5 发表偏倚分析

临床总有效率纳入22项研究,对其进行发表偏倚分析,结果显示,漏斗图中散点分布较分散,呈不对称性分布,提示存在发表偏倚的可能。详见图5。

图5 临床总有效率的漏斗图

3 讨 论

脑梗死恢复期的有效干预对于神经功能恢复、减少复发及远期预后起到关键作用[5]。脑梗死的恢复期是中医治疗的优势,中医学将脑梗死归属“中风”范畴论治,认为其发生主要因内伤积损、情志过极、饮食不节,病机为风、火、痰、瘀、虚,五者相互影响与转化,引起气血逆乱,扰动经脉,上冲犯脑,致使血瘀脑脉,恢复期以虚中夹实为主,多见气虚血瘀、阴虚阳亢,或血少脉涩、阳气虚微等本虚之象[36]。通心络胶囊是经现代工艺制成的中成药,其组方以中医脉络学说为指导,方中以人参为君药,温煦脉络,气旺血行;加入虫类药物,水蛭、土鳖虫化瘀通络,全蝎、蜈蚣搜风通络,蝉蜕息风解痉;冰片、降香、檀香辛香入络,理气开窍;赤芍凉血活血;乳香活血化瘀。诸药配合,标本兼顾,起到益气、活血、通络的功效[37-38]。通心络胶囊在临床应用多年,研究表明,其在脑梗死恢复期的应用主要通过血管保护与神经保护发挥作用,具有保护血脑屏障,改善内皮功能,促进血管新生,改善血液流变学,抗栓,调脂,降低兴奋性氨基酸毒性,减轻钙超载及自由基损伤,抑制细胞凋亡,增加神经因子表达等多种途径作用机制[9,39],其作为中药复方制剂具有通过多成分、多靶点、多环节治疗的独特优势,对脑梗死起到积极有效的作用[40]。

本研究对纳入的25项临床随机对照试验进行Meta分析,比较单独常规西医治疗与联合通心络胶囊治疗方案对脑梗死恢复期的临床疗效及安全性,结果显示,联合通心络胶囊治疗在临床总有效率、神经功能缺损和NDS评分、日常生活能力BI评分、运动功能FMS评分的结局指标中均优于单独常规西医治疗,且两组的不良反应发生率差异无统计学意义,安全性较好。

本研究尚存在一定局限与不足:1)纳入文献的整体质量不高,试验设计不严格,如随机方案不详细、未进行样本量计算、未说明分配隐藏和盲法的实施等,可能影响研究质量;2)纳入文献样本量较小,均为单中心试验,可能影响研究结果稳定性;3)纳入文献的通心络胶囊服用方法基本相同,但疗程不同,西医常规治疗不完全相同,部分文献未详细说明基础治疗情况,可能导致研究结果出现偏差,这可能是部分结局指标异质性大的原因;4)纳入文献的结局指标较为单一,未进行治疗后的远期随访观察,未来研究还需关注病死率、病残率、复发率等远期预后指标;5)研究中报道不良反应情况的文献较少,未来需进一步进行安全性评价。

综上所述,现有证据表明,通心络胶囊治疗脑梗死恢复期有一定疗效,安全性较好,但纳入文献的整体质量不高,未来仍需要多中心、大样本、设计严格的高质量随机对照试验提供循证医学证据。