CYP2C19基因多态性与氯吡格雷治疗急性冠脉综合征病人PCI后心血管不良事件的Meta分析

谭 宇,王旭栋,朱国斌

氯吡格雷是一种血小板P2Y12受体抑制剂,与阿司匹林联合抗血小板聚集治疗可以显著降低冠心病病人,尤其是接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的急性冠脉综合征(ACS)病人的心血管发病率和死亡率[1]。然而,氯吡格雷作为前体物质需要通过细胞色素P450酶(CYP)2C19生物转化为活性代谢物与血小板膜上的P2Y12受体结合发挥临床作用[2]。编码CYP2C19的基因具有高度多态性,＊1表示与正常酶功能相关的等位基因,＊2和＊3表示与酶功能缺失(LOF)相关的等位基因,而＊17等位基因是增强酶功能相关的等位基因[3]。研究发现,携带CYP2C19 LOF等位基因(CYP2C19＊2或CYP2C19＊3)的病人显示氯吡格雷代谢活性降低或缺失[4-5],这导致氯吡格雷的抗血小板聚集治疗效果下降,甚至可能引起主要心血管不良事件(MACE)的发生。既往多项研究描述了接受氯吡格雷治疗的冠心病病人CYP2C19 LOF等位基因与不良心血管结局风险之间的关系,但结果并不一致[6]。目前,CYP2C19基因多态性与接受氯吡格雷治疗的冠心病病人(尤其是PCI后的ACS病人)MACE之间的关联仍存在较大争议。因此,本研究采用系统回顾和荟萃分析评估CYP2C19基因多态性对接受氯吡格雷治疗的ACS病人PCI后MACE的影响。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Database)、中文科技期刊数据库(CSTJ)、中国生物医学文献数据库(CBM)。检索时限自建库至2021年11月30日公开发表的文献。英文检索词为CYP2C19、clopidogrel 、percutaneous coronary intervention、sent、acute coronary syndrome、myocardial infarction、unstable angina。中文检索词为CYP2C19、氯吡格雷、经皮冠状动脉介入、支架、PCI、急性冠脉综合征、心肌梗死、不稳定型心绞痛、不稳定性心绞痛、ACS。对上述关键词使用布尔运算符进行联合检索,同时对相关的参考文献进行检索。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准:1)研究类型为队列研究或随机对照试验(RCT)事后分析研究;2)研究对象为PCI术后服用标准双联抗血小板聚集治疗(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)的ACS病人;3)研究报告了携带CYP2C19功能缺失基因的数据;4)研究评估了术后随访临床结果(MACE和出血事件)。排除标准:1)未评估临床结局;2)无法提取及计算数据;3)文献质量较差。

1.3 文献筛选

使用文献管理软件EndNoteX9排除重复文献,通过对标题或摘要进行初步筛选去除综述、病例报告、个案报道和不相关的文献,最后阅读全文,依据纳入与排除标准确定符合条件的临床试验。

1.4 数据提取及文献质量评价

由2名研究者独立提取纳入文献的详细数据,包括第一作者、发表年份、国家、样本量、年龄、研究设计类型等数据;使用纽卡斯尔渥太华量表 (NOS)[7]评价文献质量,具体项目包括研究人群选择(代表性、选择方法、暴露的确定)、设计或统计分析的组间可比性以及结果测量(结果评价,随访的充分性),最高为9分,≥5分的文献均可被纳入本研究。遇分歧通过讨论或第 3 位研究者协助解决。

1.5 终点临床结局指标

主要结局指标为最长随访时间内研究对象发生MACE,包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中、支架内血栓形成、靶血管血运重建等;安全性结局指标为任何出血事件。

1.6 统计学处理

采用Cochrane Review Manager 5.4软件进行统计处理。各研究间统计学质性采用CochraneQ检验及I2评价,当P>0.1且I2<50%,表示各研究间具有同质性,采用固定效应模型合并效应量;当P≤0.1 或I2≥50%,表示各研究之间异质性较明显,采用随机效应模型合并效应量,由于原始数据为定性资料,统计指标采用风险比(OR)和95%置信区间(CI)来描述效应量,以P<0.05为差异有统计学意义。采用漏斗图评价发表偏倚,敏感性分析采用逐项排除法计算剩余研究的OR值。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本情况及质量评价

共检索出1 121篇文献,排除重复文献后得到667篇,浏览标题和摘要,排除综述、不相关研究等文献后剩余34篇。对剩余研究进行全文阅读并评估文献质量,排除19篇后共纳入了15篇[8-22],NOS评分为7～9分,涉及6 775例病人。纳入研究的筛选流程及结果详见图1,基本信息详见表1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 Meta分析结果

2.2.1 CYP2C19基因多态性与MACE发生风险的关系

本研究中纳入的15项研究[8-22]均比较了MACE发生风险的关系,涉及CYP2C19 LOF等位基因携带者3 930例,非携带者2 845例。Meta分析结果显示,各研究间异质性可接受(P=0.08,I2=36%),故采用固定效应模型合并效应量,CYP2C19 LOF等位基因携带者与非携带者比较,MACE风险增加[OR=2.09,95%CI(1.63,2.67),P<0.000 01]。详见图2。此外,当排除参与者<200例的研究[10]时,各研究间异质性明显降低(P=0.15,I2=28%)。详见图3。

2.2.2 CYP2C19基因多态性与MACE发生风险的亚组分析

根据国籍进行亚组分析,13项研究[9-12,14-22]比较了中国人组CYP2C19 LOF携带者与非携带者MACE发生风险的关系,2项研究[8,13]比较了非中国人组MACE发生风险的关系。Meta分析结果显示,各组研究间统计学异质性较小(中国人:P=0.14,I2=30%;非中国人:P=0.31,I2=5%),中国人[OR=2.31,95%CI(1.88,2.84),P<0.000 01]的MACE风险较非中国人[OR=1.34,95%CI(0.84,2.16),P=0.22]增加。详见图4。

根据氯吡格雷负荷剂量(术前600 mg与术前300 mg)进行亚组分析,3项研究[8-9,14]比较了高剂量组CYP2C19 LOF携带者与非携带者MACE发生风险的关系,6项研究[11-13,18-19,21]比较了常规剂量组MACE发生风险的关系。Meta分析结果显示CYP2C19 LOF等位基因携带者发生MACE的风险高于非携带者[高剂量:OR =1.83,95%CI(1.16,2.89),常规剂量:OR=2.36,95%CI(1.45,3.85)]。详见图5。

图5 CYP2C19 LOF等位基因携带者与非携带者MACE发生风险的Meta分析森林图(负荷剂量亚组)

2.2.3 CYP2C19基因多态性与支架内血栓形成发生风险的关系

本研究中5项研究[10,12-13,18,20]比较了CYP2C19 LOF携带者与非携带者支架血栓形成发生风险的关系。Meta分析结果显示,各研究间具有同质性(P=0.83,I2=0%),采用固定效应模型合并效应量,CYP2C19 LOF等位基因携带者与非携带者比较,支架内血栓形成发生风险显著增加[OR=3.07,95%CI(1.30,7.28),P=0.01]。详见图6。

图6 CYP2C19 LOF等位基因携带者与非携带者支架内血栓形成发生风险的Meta分析森林图

2.2.4 CYP2C19基因多态性与出血发生风险的关系

本研究中 7项研究[13-15,17,19-20,22]比较了CYP2C19 LOF携带者与非携带者出血发生风险的关系。Meta分析结果显示各研究间具有同质性(P=0.31,I2=15%),采用固定效应模型合并效应量。CYP2C19 LOF等位基因携带者与非携带者比较,出血发生风险减少[OR=0.61,95%CI(0.47,0.78),P=0.000 1]。详见图7。

图7 CYP2C19 LOF等位基因携带者与非携带者出血发生风险的Meta分析森林图

2.3 发表偏倚和敏感性分析

通过对纳入研究的OR值和样本含量绘制MACE发生风险漏斗图,发现图两侧较对称,提示纳入研究的偏倚风险较小。详见图8。对纳入研究进行敏感性分析,逐一剔除每项研究后,剩余研究的效应量OR值及95%CI均未发生明显变化,提示分析结果较稳健。

图8 CYP2C19 LOF携带者与非携带者MACE发生风险漏斗图

3 讨 论

荟萃分析结果表明,CYP2C19基因多态性与ACS病人PCI术后的不良临床结局有关。尽管所有病人术后均接受氯吡格雷治疗,但是与未携带CYP2C19 LOF等位基因的病人比较,携带者发生MACE的风险增加。本研究结果与既往CYP2C19基因多态性与接受氯吡格雷治疗的冠心病病人预后关系的分析结果相似。Jang 等[23]研究显示,携带CYP2C19 LOF等位基因的病人MACE发生风险高于非携带者[OR =1.42,95%CI(1.13,1.78)],并且支架内血栓形成风险高于非携带者[OR=2.41,95%CI(1.76,3.30)]。Mega等[24]的研究表明在接受PCI治疗的病人中,携带CYP2C19 LOF等位基因的病人MACE发生风险高于非携带者[OR=1.57,95%CI(1.13,2.16)]。

本研究通过亚组分析显示,中国人CYP2C19 LOF等位基因携带者出现不良后果的风险较高,而非中国人群的风险相对较低,但由于非中国人群研究纳入文献较少,其风险差异无统计学意义(P=0.22)。但之前的研究表明CYP2C19基因多态性的存在具有明显的种族差异,亚洲人群CYP2C19 LOF等位基因的频率远高于西方人群,并且与西方人群相比,亚洲人群出现MACE的风险更高[23, 25]。另一个亚组分析显示,使用高剂量氯吡格雷负荷治疗的CYP2C19 LOF携带者的MACE风险与常规剂量相似,提示高剂量氯吡格雷对携带CYP2C19 LOF等位基因的ACS病人PCI术后预防MACE的效果并不特别明显。这与Zhang等[26]的研究结果一致,该研究得出了在PCI后的冠心病病人中,提高氯吡格雷的负荷或维持剂量不能克服CYP2C19＊2携带者氯吡格雷反应变异性的结论,其原因可能是由氯吡格雷的药物代谢动力学特点决定的,虽然氯吡格雷的活性代谢物与血小板抑制作用之间存在线性相关性,但是血小板抑制的作用效果与氯吡格雷剂量的增加并不成正比关系[27]。

临床研究表明,新型P2Y12抑制剂(如替格瑞洛和普拉格雷)在减少接受PCI的ACS病人的不良心血管缺血性事件方面比氯吡格雷更有效[28-29]。其药物代谢动力学不受CYP2C19基因多态性的影响,可以获得更好的血小板抑制作用效果,也因此可以显著降低病人MACE风险[30]。但是这些研究同样表明,其出血风险比氯吡格雷更高[28-29]。而本研究结果同样显示携带CYP2C19 LOF等位基因的病人在氯吡格雷治疗期间的出血风险显著降低。因此,临床决策中需要考虑获得预期抗血小板聚集疗效和出血危害之间的平衡,基因检测可能通过指导个性化抗血小板聚集治疗来兼顾二者。一项多中心RCT显示,在接受PCI的ST段抬高型心肌梗死病人中,CYP2C19基因指导的抗血小板聚集治疗方法(替格瑞洛或普拉格雷治疗LOF携带者,氯吡格雷治疗非LOF携带者)在预防心血管血栓性事件方面并不低于替格瑞洛或普拉格雷的标准治疗,并且可以减少出血风险[31]。上述结果表明,在CYP2C19 LOF等位基因非携带者中,氯吡格雷在预防MACE方面与替代P2Y12抑制剂一样有效。然而另一项纳入6项RCT的Meta分析并未发现CYP2C19基因指导PCI病人抗血小板聚集治疗在减少MACE风险方面无差异[RR=0.67,95%CI(0.35,1.27),P=0.22],但是有数据表明ACS 病人的 MACE 风险会降低(P<0.01)[32]。现有的临床证据并不支持对冠心病病人常规检测CYP2C19基因来指导抗血小板聚集治疗[33],然而根据本研究结果,CYP2C19基因多态性对PCI后ACS病人的临床预后影响较大,对于优化抗血小板聚集治疗也至关重要,因此,还需要进一步研究进行探索。

本研究存在的局限性:1)纳入的研究都有其特定的MACE及出血定义,氯吡格雷治疗的持续时间和随访时间也不完全相同;2)纳入的研究间存在异质性,这在一定程度上可以通过样本量大小和国籍种族人群来解释;3)纳入研究的研究对象以我国病人为主,并且均为东亚病人,西方国家病人及其他种族病人未被纳入;4)大多数纳入研究的等位基因是CYP2C19＊2和＊3,其中只有3项包含了＊17,＊17和其他LOF等位基因的存在可能对结果造成一定的影响。

综上所述,在接受氯吡格雷和PCI治疗的ACS病人中,CYP2C19 LOF等位基因携带者发生MACE的风险显著增加,而出血风险较低。基因检测可能有助于优化个性化抗血小板聚集治疗方案从而改善预后。