中西药联用干预老年单纯收缩期高血压的效益风险评价方法探究

葛 昭,刘春香,张月亮,王贤良

2019年中国心血管病报告指出,60岁以上老年人群高血压患病率超过50%,其中单纯收缩期高血压(isolated systolic hypertension,ISH)是老年高血压的常见类型[1]。单纯收缩期高血压是指诊室血压水平收缩压增高(≥140 mmHg),舒张压正常或降低(<90 mmHg),脉压增大(>40 mmHg)[2]。与正常血压人群比较,发生急性心肌梗死、脑梗死的风险增加2～3倍[3]。

老年单纯收缩期高血压发病的核心机制是动脉粥样硬化,治疗要求是抗血管增生、抗动脉粥样硬化和扩张血管,有效降低收缩压,对舒张压影响小或不产生影响,然而临床常用抗高血压药一般对于收缩压和舒张压均有降低的作用[4]。老年单纯收缩期高血压的治疗策略重在综合评价,联合用药的目标是血压控制平稳、利于靶器官保护、生活质量提高、药物剂量小、不良反应少、兼顾良好的成本-效益比和用药依从性等[5]。中医药具有多途径、多靶点、多效应的整体治疗优势。研究表明,中药单独应用或者中西药联用相较于单纯的西药治疗老年单纯收缩期高血压能够显著降低收缩压,且舒张压没有明显下降[6],中医药有助于改善单纯收缩期高血压症状,减少并发症[7]。但随着近年中药不良反应报道的增多,中药安全性问题日益引起关注,中药效益风险评估已成为中药上市后再评价的研究重点。由国外学者提出的多准则决策分析(multi criteria decision analysis,MCDA)概念成为目前众多药物效益风险评估方法的基本理念。基于此,本研究拟应用优化MCDA模型探究中西药联用干预老年单纯收缩期高血压的效益风险评价方法,综合评估中药联合长效钙通道阻滞剂(CCB)干预老年单纯收缩期高血压的效益风险。

1 资料与方法

1.1 数据收集与处理

检索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、中国知网、万方数据库、维普数据库,按纳入与排除标准筛选文献,提取干预措施分别为长效CCB 与长效CCB+中药干预老年单纯收缩期高血压的随机对照试验(RCTs)研究,检索时限为数据库建库至2019年12月31日。文献纳入标准:1)研究类型为RCTs;2)研究对象符合老年单纯收缩期高血压的诊断标准[2];3)干预措施为中药联合长效CCB与长效CCB;4)结局指标包括西医评价指标(理化检查、体征)、中医评价指标(症状、证候)、生存质量、远期结局指标(终点事件)、安全性评价指标(血尿常规、肝肾功能、不良事件)、经济学评价指标(成本-效益)。文献排除标准:动物研究;综述性文献、专家评述等;研究目的为评估药物作用机制、证候规律等临床基础研究;会议论文。

1.2 指标评分及权重

采用系统评价/Meta分析对RCT数据合并处理,并根据疗程进行亚组分析。根据Meta分析结果提取效益风险评价指标合并值及95%置信区间(CI),保证提供的指标数值在同一个标准下进行评估,形成数据源表,将效益风险指标的Meta分析结果设为MCDA模型中各指标的实测值,采用固定尺度法,确定每个效益、风险指标的最优值和最差值。采用摆幅置权(swingweighting,SW)给每个效益、风险指标赋予权重。

1.3 应用优化MCDA模型

利用Hiview 3软件确定评分和,将权重和评分值代入生成效益值、风险值和效益-风险总值,并采用Crystal ball软件运行蒙特卡洛模拟处理MCDA模型的不确定性,将疗程为2周、疗程为4周、疗程>4周的效益值、风险值、效益-风险总值设定为假设单元,规定不同疗程在假设单元差异值为相应的预测单元,根据不同干预措施之间差异值95%CI是否包含0,判定两者效益风险值有无差异(不包含0,则认为两者效益风险有差异,反之则无差异)。依据敏感性分析结果,综合评价长效CCB、长效CCB+中药干预老年单纯收缩期高血压的效益风险。通过改变风险指标的权重值,观察Hiview 3软件中各个选项结果变化,若相对权重的变化范围超过20%,模型评价结果不发生改变,则认为模型较为稳定,灵敏度高。

2 结 果

2.1 文献与指标情况

结合纳入文献实际情况,最终确定中西药联用干预老年单纯收缩期高血压效益风险指标分别为降压有效率、诊室血压(收缩压、舒张压、脉压)、24 h动态血压(日间平均收缩压、夜间平均收缩压、日间平均舒张压、夜间平均舒张压)、中医证候积分及药物不良反应发生率(面色潮红发生率、头晕发生率、水肿发生率、胃肠道反应发生率),纳入文献34篇[8-41],均为临床RCT,涉及2 357例老年单纯收缩期高血压病人。

2.2 指标的实测值

通过RevMan 5.3软件对其进行Meta分析,并按照疗程进行亚组分析,提取不同疗程的长效CCB+中药的每个效益风险指标的合并数值和95%CI,将各效益风险指标的Meta分析结果设为MCDA模型中对应指标的实测值。详见表1。

表1 Mata分析结果

2.3 指标的最优值和最差值

根据RevMan 5.3软件合并的数据及95%CI,确定效益、风险指标的最优值和最差值,详见表2。

表2 效益、风险指标的最优值和最差值

2.4 权重赋值

本研究所纳入的试验中,均无严重不良反应事件发生,因此风险和效益各占50权重;其次,对于二级指标中的效益指标(包括诊室血压、24 h动态血压、降压有效率、中医证候积分),均赋予权重25,其中具体指标“诊室收缩压”是效益指标中对病人血压改善较为重要,赋予权重50。详见图1。

图1 中西药联用不同疗程的效益风险指标权重赋值情况

2.5 优化MCDA模型评价结果

2.5.1 优化MCDA模型中各选项的效益值

通过MCDA模型,最终得出疗程为2周、疗程为4周及疗程>4周的效益值分别为62,75,63。与疗程为2周及疗程>4周相比,疗程为4周时中西药联用的疗效最好。应用Crystal ball软件对MCDA模型进行敏感性分析,得出疗程为2周与疗程为4周、疗程>4周的效益差分别为:-13[95%CI(-20,-2)]、-1[95%CI(-7,7)],则疗程为4周的效益值优于疗程为2周差异有统计学意义,疗程为2周的效益值优于疗程>4周的概率为40.49%;疗程为4周与疗程>4周的效益值差为12[95%CI(5,21)],即疗程为4周的效益值优于疗程>4周差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5.2 MCDA模型中各选项的风险值

通过MCDA模型,最终得出疗程为2周、疗程为4周及疗程>4周的风险值分别为76,77,71,其中疗程为4周的风险值最大,即疗程为4周时中西药联用的风险最小,其次为疗程为2周。应用Crystal ball软件对MCDA模型进行敏感性分析,得出疗程为2周与疗程为4周、疗程>4周的风险差分别为:-1[95%CI(-10,7)]、5[95%CI(-3,16)],则疗程为2周的风险低于疗程>4周的概率为42.73%,疗程为2周的风险低于疗程为4周的概率为87.54%;疗程为4周与疗程>4周风险值差为6[95%CI(1,12)],即疗程为4周的风险低于疗程>4周且差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5.3 MCDA模型中各选项的效益-风险总值

通过MCDA模型,最终得出疗程为2周、疗程为4周及疗程>4周的效益-风险值分别为69,76,67,即疗程为4周的效益-风险总值最大。应用Crystal ball软件对MCDA模型进行敏感性分析,得出疗程为2周与疗程为4周、疗程>4周的效益-风险总值差分别为:-7[95%CI(-18,-1)]、2[95%CI(1,12)],则疗程为2周的效益-风险总值低于疗程为4周且差异有统计学意义(P<0.05),疗程为2周的效益-风险总值优于疗程>4周且差异有统计学意义(P<0.05);疗程为4周与疗程>4周效益-风险总值差为9[95%CI(-1,18)],疗程为4周的效益-风险总值优于疗程>4周的概率为91.6%。

2.5.4 效益指标的灵敏度分析

通过Hiview 3软件,分析效益指标灵敏度,详见图2。垂直红线表示当前“效益”的相对权重(约为50%),在该权重下,疗程为4周是最佳选项。当“效益”的相对权重增加到82%时,疗程为4周仍为最佳选项;因效益权重的变化范围超过20%,模型结果仍未改变,则表明该模型稳定性好,灵敏度高。

图2 效益指标的灵敏度分析

3 讨 论

3.1 老年单纯收缩期高血压的发病机制及治疗现状

老年单纯收缩期高血压的发病机制复杂,目前尚不明确。现认为由血管内皮功能障碍、遗传因素与饮食习惯等因素引发的动脉粥样硬化进而导致动脉顺应性减低,其中外周血管阻力及动脉僵硬度是发病的主要决定因素。老年单纯收缩期高血压在中医学中无独立病名,常将划归属头痛、眩晕范畴,老年单纯收缩期高血压与肝脏、肾脏关系密切,后期常伴有挟痰、挟瘀之象,可能与阴阳失调和气血津液运行异常有关,体现为久病入络、久病血瘀,阴虚阳亢是老年单纯收缩期高血压病因病机的关键,发展多出现由阳亢向阴虚阳亢转变趋势。痰瘀互结伴随高血压的全部病理过程,血瘀证已成为老年单纯收缩期高血压及其他高血压病研究、治疗的新方向。

老年单纯收缩期高血压治疗目标是在收缩压和舒张压同时达标基础上降低对靶器官的损害,降低心脑血管事件的发生。中医学对老年单纯收缩期高血压的认识是不断演变、丰富与提升的,但目前仍没有单独针对老年单纯收缩期高血压相关研究,主要体现在中西医结合治疗方面。中医治病在治疗老年单纯收缩期高血压方面有着不可替代的独特优势。

3.2 药物上市后效益风险评价方法概述

药物上市后效益风险评价是药物经济学在药品上市后评价中运用的重要方法,是确保用药安全、有效的重要手段,也是对药物效益风险不断认识的动态过程。

目前,应用较为广泛的药品效益风险评价方法是MCDA模型。该方法首先确定效益风险指标,按照各指标的重要程度分配权重,给予评分,最后进行比较,得出效益风险比的估值。传统MCDA模型简单地选取数据点估计值评价药品效益风险情况,缺乏对数据的不确定性分析,从而限制其广泛应用。基于此,欧洲药品管理局进一步提出将决策理论与概率模拟结合,即采用蒙特卡洛模拟对MCDA模型进行优化。综合评估中药的价值,体现中药作用多靶点的效应指标,反映中药作用特色和优势,关注远期效应,重视病人的体验和经济利益,兼顾疾病发展变化的病理机制、药物间的相互作用。近年来,MCDA模型逐渐应用于中医药效益风险评价体系中,如中药不良反应效益风险评估方法研究、毒性中药治疗疾病的效益风险评价等。

3.3 优化后MCDA模型结果分析

3.3.1 效益分析

对MCDA模型得出的疗程为2周、疗程为4周及疗程>4周的效益值进行排序,在对MCDA模型进行蒙特卡洛模拟后,可得出疗程为4周>疗程>4周>疗程为2周,在对MCDA模型进行蒙特卡洛模拟后,得出疗程为4周的效益值优于疗程为2周及疗程>4周且差异有统计学意义(P<0.05),疗程为2周的效益值优于疗程>4周的概率为40.49%(P>0.05)。

3.3.2 风险分析

对MCDA模型得出的疗程为2周、疗程为4周及疗程>4周的风险值进行排序,可得出疗程>4周>疗程为2周>疗程为4周,即疗程>4周风险最大,疗程为4周风险最低。在对MCDA模型进行蒙特卡洛模拟后,得出疗程为4周的风险低于疗程>4周,且差异有统计学意义。疗程为2周的风险低于疗程>4周的概率为42.73%,疗程为2周的风险低于疗程为4周的概率为87.54%,若决策者认为该概率值<95%,则不能认为疗程为2周的风险低于疗程为4周,因为共有11篇临床RCT报道了药品不良反应的情况,其中疗程为4周的临床RCT仅有3篇研究,存在发表偏倚,因此,疗程为4周的风险结果可靠性低。

3.3.3 效益-风险分析

应用优化MCDA模型评价结果提示,应用优化MCDA模型综合评价中药联合长效CCB干预老年单纯收缩期高血压的效益-风险,结果显示:疗程为4周的效益-风险总值优于疗程为2周(P<0.05);疗程为2周的效益-风险总值优于疗程>4周(P<0.05);疗程为4周的效益-风险总值优于疗程>4周的概率为91.6%(P>0.05)。

综上所述,开展效益-风险评价的最终目的是合理用药,既能控制病人体征,又尽可能降低病人用药风险。本研究应用临床RCT的数据,通过Meta分析,基于优化MCDA模型初步探究出效益指标(降压有效率、诊室血压、24 h动态血压、中医证候积分)和风险指标(药物不良反应发生率)可用于中药联合长效CCB干预老年单纯收缩期高血压的效益风险的评估,为临床药物评价提供借鉴。