基于知识图谱的中医药治疗代谢综合征研究现状的可视化分析

赵金月,韩宇博,隋艳波,邹国良,李红岩,刘 莉

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是一组复杂的代谢紊乱症候群,临床以中心性肥胖、高血压、高血糖、血脂异常为主要特征[1],是2型糖尿病、心血管疾病、中风、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝和癌症的危险因素[2-6]。流行病学数据显示代谢综合征的全球患病率高达20%～45%[7],我国约为21.90%[8]。目前西药治疗针对代谢综合征主要是单靶点、一对一治疗为主,中医药具有整体观、多靶点调控的独特优势,大量临床及基础研究相关文献庞杂,不利于研究者进行整体把控和热点追踪,因此,对该领域进行脉络梳理具有重要意义。

知识图谱是多学科理论与计量学分析相结合,显示知识发展进程与结构关系的一种图像[9]。CiteSpace和VOSviewer是目前最常用的知识图谱绘制工具。本研究旨在通过上述两种可视化软件,展示中医药治疗代谢综合征的研究框架、整体知识结构和发展趋势,以期帮助研究者更好地了解该领域的研究现状、前沿趋势以及当前的研究热点和模式,为进一步研究提供有价值的信息和参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据服务平台(WanFang Database)、维普数据库(VIP)期刊文献。进入“高级检索”窗,选择相关学科分类,CNKI以“中医学”“中药学”“中西医结合”,WanFang Database以“中国医学”,VIP以“中医学”,使用主题检索,输入“代谢综合征”OR“胰岛素抵抗综合征”。检索时限为自建库至2021年12月31日,检索时间为2022年3月20日。

1.2 文献筛选

纳入标准:1)中医药治疗代谢综合征或胰岛素抵抗综合征为主题的期刊文献;2)以中医药为主要治疗方法,可结合其他干预措施;3)题录信息完整的文献;4)基础实验研究。排除标准:会议报告、健康科普、人物专访、征稿启事等文献;重复发表的文献。双人双机独立评审,阅读摘要或全文以减少统计偏差,任何不同意见均要讨论并达成共识。具体筛选流程见图1。

图1 中医药治疗代谢综合征文献筛选流程与结果

1.3 数据可视化

将最终纳入文献按照CiteSpace和VOSviewer所需格式导出并转码。应用CiteSpace 5.7R1对作者、机构进行共现分析,对关键词进行聚类分析和突现分析。时间范围(time slicing)为1997年1月—2021年12月,时间切片(years per slice)为1,阈值为默认值,剪裁方式(Puning)选择Pathfinder,Pruning sliced networks和Pruning the merged network。应用VOSviewer 1.6.17软件对关键词进行共现分析,并结合Pajek 5.14对节点聚类分离以避免堆叠。

2 结 果

2.1 发文量

经筛选共纳入文献1 346篇。1988年Reaven等提出胰岛素抵抗综合征这一术语,1998年世界卫生组织提出了代谢综合征定义[10]。中医药治疗代谢综合征的研究从1997年开始,起步较晚;1997—2004年相关研究较少且其间出现中断;2005—2010年发文量呈增长趋势,年均62篇;2011—2021年发文量略有下降,在波动中趋于稳定,年均86篇。详见图2。

图2 1998—2021年中医药治疗代谢综合征发文量分布情况

2.2 科研合作

利用CiteSpace软件绘制中医药防治代谢综合征科研合作网络图谱。年轮图不同颜色代表不同时期发文量,节点数代表作者或机构的个数,节点大小代表作者或机构发文频次;节点的中介中心性越大则越重要,若中介中心性≥0.1,年轮图的外圈为紫色;连线的颜色为首次科研合作时间,粗细为科研合作频次。

2.2.1 文献作者

1 346篇文献中共包含696位作者,刘莉发文量最多为39篇,根据普莱斯定律,中医药治疗代谢综合征研究领域中核心作者的最低发文量为5篇,由此可得核心作者55位,核心作者发文量320篇,占总发文量的24%,远低于普莱斯定律50%的标准,表明该领域作者合作松散。详见表1。

表1 中医药治疗代谢综合征发文频数≥9次的作者分布

中医药治疗代谢综合征领域形成了约5个相对稳定的学术团队,分别为黑龙江中医药大学附属第一医院的刘莉、隋艳波团队,辽宁中医药大学的石岩、杨宇峰团队,福建中医药大学的高碧珍、李灿东团队,广东省中医院的陈伯钧团队和中国中医科学院广安门医院的仝小林团队。团队内部合作紧密,团队之间缺乏有效的学术交流。详见图3。

图3 中医药治疗代谢综合征作者合作网络分析

2.2.2 研究机构

对代谢综合征的科研合作机构分析显示,主要研究机构多为各地大学及附属医院。中国中医科学院、广州中医药大学、中国中医科学院广安门医院、成都中医药大学、云南省中医医院、上海中医药大学、云南中医药大学较为重要,其中中国中医科学院的中介中心性最高为0.16,与山西、广东等地机构均有合作。黑龙江、福建、山东等地对代谢综合征研究较多,但多局限于本省大学及附属医院之间,跨地区合作相对薄弱。详表2、表3及图4。

表2 中医药治疗代谢综合征中介中心性居前10位的研究机构

表3 中医药治疗代谢综合征发文量居前10位的研究机构

图4 中医药治疗代谢综合征机构合作网络分析

2.3 关键词

2.3.1 关键词共现

关键词是一篇文章的灵魂,关键词共现分析可以用于探测研究主题,分析研究热点以及监测某一知识领域的研究前沿变化,排名居前30位的关键词见表4。中医药治疗代谢综合征的研究类型主要为中医临床研究和机制实验研究。详见图5。代谢综合征的常见合并症有多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝、冠心病等。中医临床研究主要包括辨证论治、名医经验、疗效观察、病因病机等。1)在辨证论治上,形成了以痰湿、瘀血为主的单一证型,以痰瘀互结、肝郁脾虚为主的复合证型,活血化瘀、从脾论治为主的中医治则。2)在治疗方法上,以中药、针灸、耳穴压豆、穴位埋线为主,中药单体和中药复方研究较多,常见的中药单体有黄连素、姜黄素、葛根素,中药复方有黄连温胆汤、益唐康、柴芪汤、二陈汤等。3)在疗效评价上,以代谢组分血压、血糖、血脂等改善为主。机制实验研究多通过网络药理学、基础实验等方法,对胰岛素抵抗(IR)、肥胖、炎症反应、氧化应激、遗传基因、肠道菌群、代谢组学等方面进行研究。

表4 中医药治疗代谢综合征频数居前30位的关键词分布

图5 中医药治疗代谢综合征关键词共现图谱

2.3.2 关键词聚类

应用CiteSpace软件对关键词进行聚类分析,得到20个聚类模块,分为以下两方面:1)以辨证分型及中医治法为主的临床研究(#2中医药疗法、#10数据挖掘、#13痰湿体质、#14临床经验、#15代谢组分、#16主成分分析法)。2)机制研究,包括动物实验、微生物及分子研究(#0肥胖、#1实验研究、#3糖脂代谢、#4肾素-血管紧张素系统、#6遗传基因、#7血脂、#8细胞凋亡、#9发病机制、#11氧化应激、#12凝血功能、#17炎症反应、#18芝麻素、#19肠道菌群)。详见图6。根据聚类结果对代谢综合征机制研究进行归纳,代谢综合征发病机制复杂,目前认可的主要有胰岛素抵抗、中心性肥胖、炎症反应、氧化应激、肠道菌群失调、凋亡、遗传因素。胰岛素抵抗是代谢综合征的核心环节,可促进代谢综合征各组分发生发展,最终导致冠心病、脑卒中[11]。中心性肥胖是代谢综合征的始动因素,通过内分泌、炎症反应和内在信号通路导致胰岛素抵抗[12],通过影响血管内皮功能、血管紧张素及交感神经兴奋性导致高血压[13]。在肥胖或营养过剩情况下,脂肪细胞和巨噬细胞分泌白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1等炎性因子,激活炎症信号通路,促进全身性胰岛素抵抗及心血管疾病发生发展。氧化应激是活性氧产生和降解失衡,活性氧参与线粒体损伤,介导炎症反应和游离脂肪酸生成,并且诱导脂肪合成[14]。肠道菌群和宿主免疫系统之间平衡受损,可导致细菌的肠道转移和代谢内毒素的发展,从而导致全身性炎症和胰岛素抵抗[15]。凋亡是维持机体稳态,清除受损细胞的重要机制。肝细胞凋亡,则糖脂调节受损,加重胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱。代谢综合征各组分均表现出明显的遗传倾向,2型糖尿病病人一级亲属易出现胰岛素抵抗及相关症状[16]。许多全基因组关联研究已确定了90个与高血压相关的基因组,100多个与肥胖、脂蛋白和脂质水平相关的基因组[17- 18]。中医药通过多靶点、多通路、多层次、多途径调控有效干预上述发病机制,在防治代谢综合征及并发症方面彰显出巨大潜力[19]。

图6 中医药治疗代谢综合征关键词聚类图谱

2.3.3 关键词突现

基于关键词聚类结果绘制时区图,展示研究领域内关键词演变情况,同一时区内关键词数量越多,表明该时期产生的技术成果越多。对关键词共现热度变化进行突现分析,明确领域内研究热点的更迭状况,并探测中医药治疗代谢综合征的研究前沿,蓝线表示时间间隔,红线表示关键词突现的时间段。

根据文献回顾得出中医药治疗代谢综合征研究的新兴趋势。2010年之前以中医临床研究为主,在病因病机上,多从中医古籍中探讨理论依据;在治法上,多为经典处方及名医经验,其中突现的养心通脉片是袁肇凯教授长期临床经验的总结;在发病机制上,瘦素、肿瘤坏死因子-α为研究热点。2010年之后,随着现代医学研究技术发展,机制研究占据优势地位,糖脂代谢、炎性因子、肠道菌群从2017年开始突现,并在未来延续前沿趋势。在代谢组分上,单一组分血糖、血脂的研究成为热点。在中医证型及体质上,体质痰瘀互结、痰湿体质的相关研究较多。详见图7、图8。

图7 中医药治疗代谢综合征关键词时区图谱

3 讨 论

3.1 合作分析

近年来,中医药治疗代谢综合征的文献数量总体呈波动上升趋势,年发文量在2012年达到顶峰,相关研究已经取得了较大进步,并越来越受到医学界重视。但与其他领域相比,中医药治疗代谢综合征的发文量相对较少,表明该研究领域仍处于起步阶段,需要长期的发展及探索。中医药治疗代谢综合征领域内,刘莉、隋艳波团队经过实验研究,证实黄连温胆汤可改善代谢综合征大鼠代谢异常及胰岛素抵抗,预防早期肾损害,保护血管内皮功能,并将其运用于临床,疗效确切[20]。高碧珍、李灿东团队主要开展代谢综合征痰证与遗传基因及其他指标的相关性研究[21]。石岩、杨宇峰团队围绕益唐康展开研究,实验表明益唐康可降糖、降压、调脂,改善微循环,增加胰岛素敏感性,也运用代谢组学、网络药理学等对代谢综合征进行机制研究[22]。陈伯钧团队采用高脂饮食建立肝气郁结型大鼠模型,认为柴胡疏肝散可调节糖脂代谢,改善胰岛素抵抗,延缓动脉粥样硬化进程[22]。仝小林团队中药复方研究较分散,有小陷胸汤加减方、唐敏灵丸、降浊清肝方、开郁清胃颗粒等;并用脾瘅理论指导代谢综合征治疗[23]。团队之间研究方向各有侧重,相互合作关系较弱,因此,可建立多中心的科研项目,开展高水平的学术交流,促进学者拓宽视野,深化研究。

3.2 发展趋势

随着微生物学的兴起,不断有新的理论提出,肠道菌群作为新的技术分支成为研究热点。肠道菌群失调可引起肠道短链脂肪酸变化,代谢性内毒素血症、低度全身性炎症和先天免疫系统激活,可能还有其他尚未发现的因素或媒介,将肠道菌群与代谢综合征联系起来,需要更多的研究来阐明决定代谢综合征进展的饮食-肠道菌群-宿主关系的代谢、细胞和分子机制[24]。中医药对代谢综合征糖脂代谢、炎症反应的疗效评价及作用机制也是研究的前沿。

3.3 建议与展望

针对本研究结果,并结合中医药治疗代谢综合征的实际情况,提出以下建议。临床研究方面:1)代谢综合征的病因病机、辨证分型及疗效判定尚无统一标准,应促进代谢综合征诊疗规范形成;2)西药从单纯的降压、降糖、降脂等单个组分来讲起效较快,但中医药对改善胰岛素敏感性、保护血管内皮功能、调节糖脂代谢等方面疗效显著,因此,可中西医结合防治代谢综合征;3)代谢综合征是多种疾病的危险因素,且发病率逐年上升,运用中医“治未病”思想,对代谢综合征病人进行早期干预,防止并发症产生和靶器官损害;4)开展大样本、多中心、长周期的随机对照试验,目前缺乏高质量的随机对照试验,且随机对照试验持续时间较短,中医药治疗代谢综合征所致并发症的远期疗效尚不明确,未来的研究应侧重于二级和三级预防。目前尚不明确何种因素会加速疾病的发展以及治疗的关键途径,对代谢综合征的长期观察和各单因素研究可能为探讨其机制提供参考。实验研究方面:1)中医并无代谢综合征病名记载,但对其病理表现均有描述。深度挖掘和学习中医古籍及名医经验,运用现代科技手段了解其化学组成,为代谢综合征的治疗提供新思路。2)完善代谢综合征动物模型制备,采用或结合基因修饰的方法,探讨遗传因素对发病的影响。3)既往机制研究信号通路较为单一,信号转导途径缺少串扰关系研究,可设计多条信号通路实验,并研究信号途径的串扰关系。4)运用网络药理学等生物信息学方法,探寻中药单体、单味中药及中药复方作用于代谢综合征的靶点及信号通路,为中药临床研究提供思路。5)运用代谢组学,对不同证型代谢物质及代谢通路进行研究,为中医药诊治代谢综合征提供客观依据[25]。临床与实验研究并非孤立的,基础研究多为体外实验,动物模型与实际临床情况之间还存在较大差距,在人体微环境及遗传因素作用下,进一步探讨中医药多靶点、多层次、多途径的疗效机制,使临床研究和实验研究有机结合。

尽管本研究选择了尽可能多的数据库和主题词,使检索更加全面,但仍可能未涵盖所有文献,不过这并不影响从文献中得出结论的可靠性。本研究用知识图谱软件对中医药治疗代谢综合征进行文献计量学分析,通过系统统计和总结发现中医药治疗代谢综合征效果显著,然而,如何科学合理地评价中医药治疗代谢综合征的疗效,明确其具体机制,深入挖掘中医药治疗代谢综合征的优势,是未来需要加强的关键问题。