化疗联合程序性死亡受体1抑制剂治疗儿童原发肾及肾上腺结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)1例病例报告

王 红 段彦龙 周春菊 李 英 张宁宁 张 梦 黄 爽 李 楠 金 玲 杨 菁

作者单位 1 国家儿童医学中心,首都医科大学附属北京儿童医院 北京,100045:a 儿童肿瘤中心 肿瘤内科,北京市儿童血液肿瘤重点实验室,儿科重大疾病研究教育部重点实验室,b 病理科,c 药学部,d 影像中心;2 现工作于江西省儿童医院血液科 南昌,330000

1 病例资料

男,9岁11月,因“腹痛、间断血尿2周余”于2020年2月入首都医科大学附属北京儿童医院。患儿自起病以来无发热,体重减轻3 kg。既往史、个人史和家族史无特殊。

体格检查:生命体征平稳,浅表淋巴结未触及,心、肺查体未见异常,腹平软,无压痛、反跳痛,未触及包块,肝脾肋下未触及,右肾区有叩击痛。

实验室检查:血常规正常;血生化LDH:2 400(参考值110～295)U·L-1,TG未见异常;EB病毒DNA滴度明显增高(全血4.32×104·mL-1,血浆 1.33×104·mL-1);IL-10:655.8(正常值≤19.2)pg·mL-1,IL-6:16.9(正常值≤5.4)pg·mL-1;铁蛋白:596(正常值 6～159)ng·mL-1;纤维蛋白原未见异常;髂骨骨髓涂片及活检未见肿瘤细胞浸润。

辅助检查:腹部超声示右肾及肾上腺低回声包块,大小分别为7.0 cm×5.6 cm×6.2 cm和7.9 cm×5.8 cm×7.5 cm,肝、脾、右侧膈肌及腹腔淋巴结受累。鼻咽部CT未见占位。胸部、腹部和盆腔CT示右下叶胸膜下不规则结节影,右侧腹膜后占位并累及右肾、肝脏(图1)。右肾肿物穿刺病理示右肾脏非霍奇金淋巴瘤,WHO分型为结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)(图2),免疫组化:CD3(+),Gram-B(+),CD56(+),TIA-1(+),Ki-67(80%+),CD2(+),CD7(-),CD5(-),CD99(-),CD20(-),CD30(-),ALK(-),EMA(-),CK(AE1/AE3)(-),Desmin(-),PAX-5(-),WT1(-),PAX-8(-),CD15(-),EBNA2(-),TCRβF1(-),MPO(-),TdT(-)。原位杂交结果EBER(+++)。肿瘤组织基因学示TCRB-A、TCRB-C、TCRG单克隆重排。

图1 患儿治疗前后腹部增强CT

图2 患儿右肾肿物病理及免疫组化

诊疗经过:综上评估受累部位为右肾及肾周筋膜、右侧肾上腺区、肝、脾、右侧膈肌、腹腔淋巴结及右胸膜下,按Ann Arbor分期标准为Ⅳ期,具体治疗及评估见图3。

图3 患儿诊断、治疗及评估

随访:截止至2023年6月,随访3年3个月,患儿13岁3月,评估肿瘤仍处于完全缓解状态。

2 讨论

结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)(ENKTCL-NT)是一种少见的、高度侵袭性的T细胞淋巴瘤,主要发生于成人,在儿童和青少年中占非霍奇金淋巴瘤的0.2%～1.6%[1]。EBV感染在发病中占有重要地位[2]。80%的ENKTCL-NT原发部位起源于鼻腔、鼻咽、韦氏环,少部分可累及皮肤、胃肠道、肝、脾、肺、中枢神经系统等,这部分患者临床分期较晚,进展迅速,治疗困难,预后差[3]。其中原发肾及肾上腺的儿童病例报道罕见。以“NK/T细胞淋巴瘤”、“PD-1”、“NK/T cell lymphoma”为检索词,检索PubMed、万方和中国知网数据库,检索时间截至2023年6月17日,共检索到14篇文献,包括195例患者,年龄均>18岁;检索词加上“儿童”和“children”检出文献数为0。

儿童ENKTCL-NT因发病率较低,缺乏相关临床试验,因此最佳治疗方案尚未知,主要参考成人治疗模式,目前治疗手段包括:化疗、放疗、造血干细胞移植、免疫、细胞治疗等[4]。放疗已被证实对早期鼻腔ENKTCL有确切效果,若不采用放疗对局部肿瘤的控制和生存均有不良影响[5]。对于伴有不良预后因素的中高危患者,放化疗联合在OS和PFS方面明显优于单纯放疗[6]。晚期或复发难治的患者首选以左旋门冬酰胺酶为基础的化疗,联合放疗、造血干细胞移植的综合治疗方法。段彦龙等[7]报告对1例儿童Ⅳ期ENKTCL-NT早期应用SMILE方案化疗有效,但未进行放疗及移植,仍复发。张梦等[8]总结5例ENKTCL患儿治疗情况,提示儿童EBV相关ENKTCL-NT尽早给予以SMILE为主的联合放化疗方案有肯定疗效。本文病例为学龄期儿童,给予SMILE方案化疗2个疗程后评估血浆EBV-DNA转阴,LDH降至正常,PET/CT示肾上腺部位已未见高代谢肿瘤活性征象,早期治疗有效。患儿原发部位为肾脏及肾上腺,考虑到放疗及移植均对近期及远期有不良反应,仍需探索新的治疗方法维持疗效。

Feng等[9]报告ENKTCL患者淋巴细胞上程序性死亡受体1(PD-1)的表达高于健康人,且与EBV-DNA载量呈正相关。EBV感染通过刺激JAK/STAT通路诱导程序性死亡配体1(PD-L1)的表达。PD-1与其配体PD-L1结合导致T细胞增殖被抑制,从而引起肿瘤细胞的免疫逃逸[10]。PD-1抑制剂是一种单克隆抗体,可阻断PD-1与其配体的结合,恢复T细胞的细胞毒性功能,从而产生抗肿瘤效果,同时促进记忆性T细胞生成,以提供长期抗肿瘤反应[11]。因此,ENKTCL对PD-1抑制剂应答率很高。PD-1抑制剂在多项成人ENKTCL的临床试验和回顾性研究中已被证明疗效显著。一项多中心临床试验使用PD-1抑制剂治疗复发/难治性ENKTCL患者,75%(21/28)达到客观缓解,24个月OS率为78.6%[12]。Kwong等[13]采用PD-1抑制剂治疗左旋门冬酰胺酶治疗失败的复发难治 ENKTCL患者,71.4%(5/7)治疗6个月后仍完全缓解。Cai等[14]报道使用PD-1抑制剂联合P-Gemox方案治疗晚期ENKTCL患者的总体缓解率为88.9%,中位随访10.6个月后,66.7%仍处于完全缓解状态。PD-1抑制剂在儿童中的应用报道罕见。本文病例为晚期ENKTCL患儿,一线治疗中探索性的使用化疗联合PD-1抑制剂维持的治疗策略,取得了较好疗效,随访3年3个月,仍处于完全缓解状态。分析其可能的原因为患儿病初EBV-DNA滴度高及EBER原位杂交强阳性,体内存在PD-1和PD-L1高表达,故而使用PD-1抑制剂效果较好,但仍需进一步积累病例以证实。

ENKTCL-NT恶性程度高、侵袭性强,预后较差,儿童没有确切的最佳治疗方案,亟待开发新的治疗药物。本病例针对新诊断的原发肾及肾上腺ENKTCL-NT患儿通过化疗后联合PD-1抑制剂维持,取得了肯定的近期疗效。同时随着研究的进一步深入,ENKTCL-NT患者的临床精准治疗将值得期待。