代谢相关脂肪性肝病合并骨质疏松危险因素分析

朱德斌 吕水清 危贵君

代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD),曾用名非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD),是目前全球患病率最高的慢性肝病,其与肥胖、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病等多种代谢异常疾病密切相关[1]。

骨质疏松症 (osteoporosis, OP)是最常见的骨骼疾病,是一种以骨量低,骨组织微结构损坏,导致骨脆性增加,易发生骨折为特征的全身性骨病[2]。慢性肝病可引起肝性骨病,如继发性骨质疏松,其在原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、病毒性肝病中较为常见[3]。慢性肝病继发性骨质疏松或骨量减少的患病率为12%～55%,骨折发生率为5%～20%[4,5]。研究发现,MAFLD可通过联合多种因素减少骨密度,导致骨量减少及骨质疏松,而相关机制尚不明确[6]。本研究旨在探讨MAFLD患者合并骨质疏松的危险因素。

资料与方法

1.研究对象:本研究选取自2021年12月～2022年6月在笔者医院诊断为MAFLD的体检、门诊及住院的患者共575例。对其进行骨密度检测,选取其中骨密度正常及骨质疏松患者,将MAFLD且存在骨质疏松患者纳入研究组,共223例,骨密度正常患者纳入对照组,共352例。纳入标准:①年龄>50岁;②诊断为MAFLD;③骨密度检测提示骨质疏松或骨密度正常。排除标准:①存在可能影响骨和钙代谢的其他疾病(甲状旁腺疾病、性腺疾病、肾上腺疾病和甲状腺疾病等;②类风湿关节炎等免疫性疾病;③影响钙和维生素D吸收和代谢的消化系统和肾脏疾病;④神经肌肉疾病;⑤多发性骨髓瘤等恶性疾病;⑥多种先天和获得性骨代谢异常疾病;⑦长期服用糖皮质激素或其他影响骨代谢药物等。所有患者均签署知情同意书,本研究已通过湖州市第一人民医院医学伦理学委员会审议通过(伦理学审批号:2020KYLL017)。

2.一般资料收集:由专职护士对患者进行测量身高、体重、腹围,计算体重指数(body mass index, BMI),对患者进行Child分级;要求研究对象禁食12h,采集空腹静脉血,测量血常规、生化指标(包括血糖、血脂、肝肾功能等)、肝纤维化四项、骨代谢指标等。

3.诊断标准:MAFLD的诊断标准:基于肝脏脂肪积聚(肝细胞脂肪变性)的组织学(肝活检)、影像学及血液生物标志物证据,且符合以下 3 项条件之一:①超重/肥胖;②2型糖尿病[参考中国2型糖尿病防治指南(2020年版)];③代谢功能障碍[7]。

4.FibroScan检测:采用 FibroScan-502检测仪进行肝脏受控衰减系数(controlled attenuation parameter,CAP)及肝脏硬度(liver stiffiness measurement,LSM)测量,选用M探头。检测方法:将探头置于右侧腋前线至腋中线第 7～9肋间隙,调整探头使探头与患者肋间隙贴合,检测过程中保持 探头与肋间隙皮肤表面垂直,连续检测,每位患者要求成功检测10次,取中位数为最终测定结果。肝脏脂肪含量以CAP表示,单位为一毫秒分贝数(dB/m);肝脏硬度以LSM值表示,单位为千帕(kPa)。

5.骨密度检测:对MAFLD患者进行骨密度检测,采用美国 Hologic QDR-4500A型扇形双能X线骨密度仪(DXA)测量骨密度,由专科护士对每位患者进行测量,测量部位包括腰椎1至腰椎4(L1～4)的骨密度,左侧髋部总体骨密度。

结 果

1.两组患者一般资料比较:与对照组比较,研究组患者多为女性,其BMI及腹围更低,肝功能情况更差,差异有统计学意义,而在年龄、基础疾病等方面比较,差异无统计学意义,详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.两组患者的实验室检查结果比较:研究者患者丙氨酰氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、碱性磷酸酶、层粘连蛋白原、透明质酸、Ⅳ型胶原、Ⅲ型前胶原N端肽、25羟维生素D3高于对照组,差异有统计学意义,两组患者总胆红素、γ-谷氨酰转肽酶、血白蛋白、肌酐、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)比较,差异无统计学意义,详见表2。

表2 两组患者实验室资料比较

3.Fibroscan结果比较:通过无创的Fibroscan检查,可评估MAFLD患者肝脏纤维化及脂肪含量情况。结果显示研究者患者肝纤维化程度高于对照组(358.85±102.18 vs 344.97±107.78,P<0.05),两组在脂肪含量比较,差异无统计学意义,详见表3。

表3 两组患者Fibroscan结果比较

4.MAFLD并发骨质疏松的多因素Logistic回归分析:将性别、腹围、BMI、ALT、AST、碱性磷酸酶、层粘连蛋白原、透明质酸、Ⅳ型胶原、Ⅲ型前胶原N端肽、25羟维生素D3、LSM纤维化进行逐步回归分析,结果显示,AST、LSM是MAFLD患者发生骨质疏松的独立危险因素,25羟维生素D3则为保护因素,详见表4。

表4 MAFLD患者合并骨质疏松危险因素Logistic分析

讨 论

NAFLD已经成为全球慢性肝病的首要病因,累及约10亿的世界人口,随着NAFLD发生率的升高及人们对疾病认识程度的加深,2020年2月,由22个国家30位专家组成的国际专家小组将“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”更名为“代谢相关脂肪性肝病”(MAFLD),从而将代谢功能障碍列为肝脏性肝病的重要病因[8]。在此背景下,越来越多的证据表明MAFLD肝外并发症远远超过肝脏本身疾病,其中,骨质疏松是一种全身性骨骼疾病,以骨量减少和骨微结构恶化为特征,是慢性肝病患者的常见表现[9,10]。

本研究结果显示,存在骨质疏松的MAFLD患者有更低的BMI、腹围、血钙、骨代谢指标,更高的Child C 级比例、总胆固醇、LDL-C、胰岛素抵抗及肝纤维化程度。因此,研究发现,MAFLD患者中骨质疏松的发生率伴随肝功能损害程度升高而升高。骨质疏松危险因素包括种族、老龄化、女性绝经、脆性骨折家族史、不健康生活方式[包括体力活动少、吸烟、过量饮酒、过多饮用含咖啡因的饮料、营养失衡、蛋白质摄入过多或不足、钙和(或)维生素D缺乏、高钠饮食、体质量过低]、相关疾病及药物等[11]。本研究发现,在MAFLD患者中,除相关常见危险因素外,AST、LSM为MAFLD合并骨质疏松的独立危险因素,25羟维生素D3则有助于预防骨质疏松的发生。

MAFLD患者发生骨质疏松具体机制较为复杂,现阶段认为随着肝功能损害程度的加重,体内维生素D和钙代谢异常、肝病营养不良、肝病的慢性炎症、性腺功能减退、并发不同程度的骨营养不良均可导致骨质疏松的发生[12]。有研究认为,慢性肝病对成骨细胞分化和存活具有直接或间接的毒性作用[13]。血清胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1, IGF-1)是一种主要在肝脏合成的多肽类成骨细胞刺激激素,是骨形成和骨吸收紧密偶联的关键因素,随着肝功能减退、肝脏合成功能下降、胰岛素抵抗等导致IGF-1明显下降,刺激成骨细胞活性成分减少,骨吸收比率高于新骨合成,影响骨平衡[14]。

ALT是存在于肝细胞胞液中的酶,当存在轻度肝损伤时,细胞质内ALT释放入血,ALT水平升高[15]。因此,ALT水平是评估和监测肝损伤应用最广泛的微创且经济的实验室指标。而80%以上的AST存在于线粒体中,当肝细胞发生严重病变时,线粒体的AST释放入血,故AST水平升高多提示重度的肝损伤。因此,本研究发现,当MAFLD患者存在重度肝损伤时易并发骨质疏松,需定期监测肝功能情况。

维生素D不足在骨质疏松发病过程中的作用是众所周知的,在维生素D的代谢过程中,须在肝细胞先经25-羟化酶系统作用,使其转变为25羟维生素D3,此过程受肝脏影响。此外,一项大鼠模型研究表明, 对于与肥胖相关的MASH,通过人工光照,可使维生素D3活性形式升高, 或通过维生素D3的补充,可有效地改善MASH进展, 减少肝细胞凋亡,减少炎性反应[16]。以上均表明,维生素D与MAFLD密切相关,在MAFLD患者并发骨质疏松过程中至关重要的影响。

目前关于肝纤维化与骨质疏松的研究较少,通过本研究发现,随着肝纤维化的加重,骨质疏松发生率升高。MAFLD发病机制相关的慢性炎症过程似乎与骨密度的降低有关,细胞脂质超载导致细胞脂毒性, 触发由肝星状细胞和树突状细胞介导的炎症级联反应, 产生多种促炎症、促凝血和促纤维化分子,从而导致肝纤维化和炎症性骨质疏松[17]。此外,肝纤维化患者存在肝脏合成功能下降,合成生长激素IGF-1能力下降。生长激素直接降低脂肪生成, 从而诱导脂解, 脂解决定胰岛素抵抗。IGF-1是骨胶原蛋白和成骨细胞刺激因子,刺激葡萄糖摄取,有利于胰岛素信号转导,这也减轻胰岛素抵抗对骨密度影响[18]。IGF-1的活性也参与了骨组织成熟和骨骼重建。因此,随着肝纤维化加重,生长激素及IGF-1合成减少,从而骨密度降低,产生骨质疏松。

本研究在NAFLD更名为MAFLD后对这部分患者合并骨质疏松情况做了大样本量的研究,明确了MAFLD患者合并骨质疏松的临床特点及相关危险因素,对这部分患者的临床诊治具有重大意义。本研究也有一定的局限性,本研究发现肝脏纤维化与骨质疏松密切相关,但并未进行肝脏活组织检测,缺少肝脏病理情况分析,有待于日后进一步完善相关研究。

综上所述,MAFLD与骨质疏松密切相关,AST、肝纤维化为MAFLD是MAFLD患者并发骨质疏松的独立危险因素,而25羟维生素D3则有助于预防骨质疏松的发生,因此MAFLD患者需定期监测肝功能及Fibroscan,及时补充维生素D以预防骨质疏松的发生。