血脂结合常规肝脏指标对良、恶性梗阻性黄疸的鉴别诊断价值

魏点点 李洪春

梗阻性黄疸是一类疾病的统称,指由于各种原因所致肝内及肝外胆管阻塞从而使得胆汁排出障碍,引起以全身及巩膜黄染为主要特征的一类疾病。按梗阻性质分为良、恶性梗阻性黄疸。恶性梗阻性黄疸近年发生率呈现逐年上升趋势,一旦确诊大多进入疾病晚期,包括胆管癌、壶腹周围癌、胰头癌、肝癌、胆囊癌等;而良性梗阻性主要包括肝内外胆管结石、胆囊结石、胆管炎、炎性狭窄等,它们均可产生相同或相似的临床和影像学表现。

恶性梗阻由于肿瘤的“无痛性”以及患者对其临床症状的不重视,使得大多数患者来就诊时就已经进展至晚期,错失手术根治的机会[1]。而一些良性的梗阻性黄疸,其症状通常伴有不同程度的腹痛,使得患者能及时就诊,愈后相对好。通常恶性梗阻性黄疸通过手术和病理等确诊,但有一定的弊端,如需要熟练的操作技术,具有创伤性,需二次手术,假阴性可能,术后出现并发症(感染、出血、胆漏)等,所以临床通过影像学及肿瘤标志物等无创伤性检查初步判断患者的患病情况,从而评估手术价值[2,3]。但这些肿瘤标志物在疾病早期通常升高不明显,同时其在良性梗阻性黄疸(如胆管结石、急性胆管炎、胆管狭窄等)患者中也会表现出高水平,而且易受全身因素的影响,故其特异性与敏感度均不高[4]。

临床工作中发现,明显黄疸标本常表现异常的血脂检测结果,例如总胆固醇(total cholesterol,TC)远大于高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)与低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)之和,同时,小而密低密度脂蛋白胆固醇(small and dense low density lipoprotein cholesterol,sdLDL-C)检测结果大于LDL-C,甚至超过TC,载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)与LDL-C变化不一致等现象,导致这种“不合常理”的检测结果不排除黄疸标本的干扰,有研究表明黄疸对血脂的影响不大,因此这种主要存在于梗阻性黄疸的异常血脂现象值得深究[5]。本研究主要以天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)、总胆汁酸(total bile acid,TBA)水平作为评价其肝胆功能的指标,以笔者医院血脂全套项目包括TC、甘油三酯(triglyceride,TG)、HDL-C、LDL-C、载脂蛋白A1(apolipoprotein A1,ApoA1)、ApoB、脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]、sdLDL-C作为观察指标,通过观察异常的血脂情况联合常规的肝脏指标,分析归纳二者联合是否可以鉴别良、恶性梗阻,以增加疾病诊断的准确性。

资料与方法

1.一般资料:分析2021年4月～2022年8月徐州医科大学附属医院收治的临床确诊为恶性梗阻性黄疸患者81例(恶性组)、良性梗阻性黄疸患者49例(良性组)。比较两组患者基本资料、肝脏指标及血脂水平,采用单因素Logistic回归分析筛选出与诊断恶性梗阻性黄疸相关的指标,多因素Logistic回归分析排除混杂因素的影响,采用ROC曲线评价基本资料、生化指标及联合指标对恶性梗阻性黄疸的预测价值。纳入标准:①检查资料完整,临床表现以黄疸为首要症状,直接胆红素/总胆红素>50%;②经腹部CT、彩超、磁共振胰胆管造影等证实肝内或肝外胆管阻塞,经手术和病理确诊良恶性[6]。排除标准:①1周内服用降脂药;②合并严重的感染性休克及其他脏器衰竭等。梗阻性黄疸患者中,良性组(包括胆总管结石、胆总管炎性狭窄、先天/术后胆管狭窄、胆囊结石等),共49例,其中男性29例,女性20例,患者平均年龄为64.29±15.76岁;恶性组(包括胆管癌、胰头癌、胆囊癌、肝癌、壶腹周围癌等),共81例,其中男性41例,女性40例,患者平均年龄为68.53±10.23岁。两组患者性别、年龄、基础疾病比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过徐州医科大学附属医院医学伦理学委员会审批(伦理学审批号:XYFY2022-KL317-01),并取得患者知情同意。

2.方法:所有标本均遵循规范操作流程采集,当日质控显示均为在控状态。研究对象均在检查前10h及以上禁食禁饮,次日采集肘部静脉血4～5ml于含有分离胶-促凝剂的管中,用Allegra X-15R Centrifuge离心机离心,2862×g离心10min,然后2h内于徐州医科大学附属医院检验科的罗氏Cobas 8000 c 701全自动生化分析仪(德国罗氏公司)系统上完成生化指标及血脂检测。AST、ALT、ALP、GGT测定酶连续监测法;TBIL、DBIL测定采用重氮法;TBA采用酶循环法;TC、TG采用酶法单试剂一点终点法;HDL-C、LDL-C、sdLDL-C采用匀相直接两点终点法;ApoA1、ApoB采用免疫透射比浊法。

结 果

1.两组患者肝脏指标水平比较:两组患者GGT、ALP、TBIL、DBIL比较,差异有统计学意义(P<0.01),其恶性梗阻性黄疸患者的GGT、ALP、TBIL、DBIL水平明显高于良性组(表1)。

表1 两组患者肝脏指标比较[M(Q1,Q3) ]

2.两组患者血脂水平比较:恶性梗阻性黄疸患者TC、TG、HDL-C、(HDL- C+LDL-C)/TC、ApoB、sdLDL-C与良性梗阻性黄疸患者比较,差异有统计学意义(P<0.01),且恶性梗阻性黄疸患者TC、TG、ApoB、sdLDL-C明显高于良性组,而HDL-C、(HDL- C+LDL-C)/TC明显低于良性组(表2)。

表2 两组患者血脂水平比较[M(Q1,Q3)]

3.影响恶性梗阻性黄疸诊断的单因素Logistic回归分析:以患者是否为恶性梗阻性黄疸为因变量(是=1,否=0),纳入自变量GGT、ALP、TBIL、TBIL、TC、TG、HDL-C、(HDL- C+LDL-C)/TC、ApoB、sdLDL-C等指标,采用单因素Logistic回归分析筛选出与诊断恶性梗阻性黄疸有关的指标,结果显示这10个指标比较,差异均有统计学意义(P<0.05,表3)。

表3 以恶性梗阻为因变量的单因素Logistic回归分析

4.影响恶性梗阻性黄疸诊断的多因素Logistic回归分析:将上述有意义的指标采用多因素Logistic回归分析,结果显示ALP、DBIL、ApoB、(HDL- C+LDL-C)/TC对患恶性梗阻性黄疸有预测价值(P<0.05,表4)。

表4 以恶性梗阻为因变量的多因素Logistic回归分析

5.ALP、DBIL、ApoB、(HDL- C+LDL-C)/TC及 ALP+DBIL+ApoB+(HDL-C+LDL-C)/TC(联合指标)对恶性梗阻性黄疸的预测价值:ALP、DBIL、ApoB、(HDL- C+LDL-C)/TC以及联合指标在预测恶性梗阻性黄疸曲线下面积分别为0.787、0.808、0.770、0.730和0.902;敏感度分别为69.1%、86.4%、71.6%、88.9%和81.5%;特异性分别为77.3%、65.9%、75.0%、47.7%和88.6%。对应的P均<0.05,说明各指标对恶性梗阻的预测价值有统计学意义。DBIL与“联合指标”预测恶性梗阻的准确性较高,(HDL-C+LDL-C)/TC的敏感度最高,ALP、ApoB及“联合指标”的特异性较高,“联合指标”的准确性及特异性最高,其诊断价值最大(表6、图1)。

图1 预测恶性梗阻性黄疸的ROC曲线

表6 ALP、DBIL、ApoB、(HDL- C+LDL-C)/TC及联合指标对恶性梗阻的预测价值

讨 论

本研究结果显示,肝脏指标联合血脂检测在良恶性梗阻性黄疸鉴别诊断中发挥重要的作用,通过比较良恶性梗阻性黄疸肝脏指标、血脂情况,发现二者存在显著差异,利用单因素Logistic回归分析筛选有关指标,采用多因素Logistic回归分析排除混杂因素,最后采用ROC曲线预测梗阻性黄疸的良恶性,其中联合指标诊断恶性梗阻的价值最高。

临床上主要以AST、ALT、ALP、GGT、TBIL、DBIL、TBA水平反映肝脏损伤、胆管梗阻等情况。梗阻性黄疸由于胆汁及胆红素排泄受阻,胆汁反流破坏肝脏功能,造成多种酶学指标不同程度的升高。良恶性梗阻中这些指标均有不同程度的升高,本研究中AST、ALT、TBA在良恶性梗阻中差异无统计学意义,而GGT、ALP、TBIL、DBIL差异有统计学意义,恶性明显较良性高。血清ALT、AST可评估肝脏实质细胞及肝脏功能的损害,但对梗阻性黄疸的良恶性及黄疸病因和性质的鉴别诊断价值非常有限,本研究结果与文献一致[7]。

血清总胆汁酸也是反映肝实质和肝功能损伤的一项重要指标,梗阻性黄疸时,胆汁酸排泄障碍,导致胆汁淤积,逆流入血,使血清胆汁酸浓度处于较高水平,本研究发现胆汁酸在良恶性梗阻性黄疸中均呈现高水平,但二者比较差异无统计学意义。本研究同时显示恶性梗阻性黄疸 GGT、ALP 水平均明显高于良性梗阻性黄疸,其机制可能为除以上所述胆管梗阻引起酶活性升高外,癌细胞也可合成 GGT、ALP,这为良恶性梗阻性黄疸的鉴别诊断提供了重要指标[8,9]。TBIL、DBIL可用于评估黄疸程度,由于胆汁排泄不畅,胆红素排除受阻,直接胆红素逆流入血导致胆红素升高,所以血清主要以直接胆红素升高为主。由于恶性梗阻性黄疸病程较长,其黄疸程度较良性梗阻更重,因此胆红素水平更高。

通常临床医生对梗阻性黄疸的肝脏指标应用广泛,而血脂检测绝大多数应用于心脑血管疾病的辅助诊断,却对于判断肝胆疾病的应用较少[10]。由于肝脏是合成分解脂质及脂蛋白的重要场所,同时胆汁排泌减少本身也会影响脂质的消化吸收,势必会造成脂质代谢的紊乱,因此梗阻性黄疸导致血脂代谢紊乱的机制较复杂并且有应用价值。其实早在1978年McIntyre等[11]就研究发现肝胆疾病会导致血脂的紊乱,Yazgan等[12]回顾性研究发现,某些血脂可能作为判断恶性梗阻的指标。所以选取笔者医院血脂全套项目包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、Lp(a)、sdLDL-C作为研究梗阻性黄疸的血脂指标,另外由于正常情况下机体中大约有70%的胆固醇存在于LDL中,也就是说(HDL-C+LDL-C)/TC正常情况下应该大于70%,所以本研究引入了(HDL- C+LDL-C)/TC这一指标[13]。通过统计分析这些指标,初步了解梗阻性黄疸患者脂质的变化情况,然后找出良、恶性梗阻性黄疸中血脂指标的差异,并探索其是否具有预测价值。

研究发现,梗阻性黄疸患者TC、TG、ApoB、sdLDL-C水平较正常范围高,且恶性梗阻性黄疸明显高于良性,而HDL-C、LDL-C、ApoA1、Lp(a)、(HDL- C+LDL-C)/TC较正常水平低,恶性梗阻性黄疸患者HDL-C、(HDL- C+LDL-C)/TC明显低于良性梗阻。正常情况下ApoB主要反映LDL水平,因此血清中二者水平呈正相关,而本研究中出现二者变化不一致的现象,而这种现象在恶性梗阻性黄疸患者更明显,该研究与本研究结果基本一致[14]。由于梗阻性黄疸血脂代谢机制复杂,目前有关梗阻性黄疸异常的脂代谢机制众说纷纭,但一致观点倾向于异常脂蛋白的存在-LpX。而因梗阻性黄疸导致的脂紊乱不是单纯的应用降脂药物即可改善的,需通过解除梗阻,患者的血脂水平会逐渐趋于正常,口服考来烯胺也有助于改善血脂的异常等,这些特性进一步说明梗阻性黄疸血脂水平具有一定的规律特性[15,16]。总之,临床上应重视对梗阻性黄疸患者的血脂检测,并应用于临床实践,作为辅助诊断并检验其诊断价值,以便更为全面、高效的选择治疗方案。(HDL-C+LDL-C)/TC、ApoB有望成为诊断恶性梗阻性黄疸新型标志物。其相较于肿瘤标志物来说不仅价格低廉,检测容易,而且准确性高。当然,找到特异性更高、经济、更加精准的指标来鉴别梗阻性黄疸的良恶性仍是今后科研工作的方向。

本研究存在一定的局限性:①受到临床资料的影响,不能尽可能多地避免混杂因素的影响;②本研究共纳入研究对象样本量较小,样本代表性可能不足;③黄疸程度对于各指标水平的影响程度有待于进一步探讨。