内镜全层切除术和内镜黏膜下剥离术治疗直肠神经内分泌肿瘤的疗效比较

2023-10-12周佳佳陈建平孙静

中国内镜杂志 2023年9期

周佳佳，陈建平，孙静

[1.南京同仁医院消化内科，江苏南京 211102；2.常州市第一人民医院（苏州大学附属第三医院）消化内科，江苏常州 213004]

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，大多为低度恶性，可发生在全身不同部位，最常见于消化系统[1]。有研究[2]表明，直肠NENs 位居我国消化道NENs 的第二位。随着结肠镜检查数量的增加，直肠NENs 的发现率也不断增加[3]。直肠NENs 根据其大小，有不同的治疗策略。ENETS 指南[4]指出，直肠NENs 直径＜ 1.0 cm 时，病理分级为G1/G2级，临床分期为T1/T2期，可在内镜下切除。病变直径为1.0～2.0 cm，病理分级为G1/G2级，临床分期为T1期，排除区域淋巴结转移后，也可行局部治疗；病变直径为1.0～2.0 cm或＞ 2.0 cm，病理分级为G3级，临床分期为T2期，无远处转移的患者，建议行根治性手术治疗。《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2016年版）》[5]建议：直径＜ 2.0 cm 的直肠NENs 可行局部治疗。

直肠NENs 的局部治疗方式有：内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）、内镜全层切除术（endoscopic full thickness resection，EFR）和经肛门内镜显微手术（transanal endoscopic microsurgery，TEM）等。本研究旨在比较EFR和ESD治疗直径＜ 2.0 cm 的直肠NENs 的有效性和安全性。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年1月-2021年6月常州市第一人民医院收治的90 例行EFR 或ESD 治疗，术后病理确诊为直肠NENs，直径＜ 2.0 cm的患者的临床资料。其中，男49 例（54.44%），女41 例（45.56%），年龄28～76 岁，平均（51.06±11.55）岁。临床表现为：便秘、腹胀、腹泻、便血和黑便等，均无类癌综合征表现。根据治疗方法不同，分为EFR 组（n=37）和ESD 组（n=53）。EFR 组（n=37）中，男20 例（54.05%），女17例（45.95%），年龄（49.59±11.38）岁，病变距肛门齿状线的中位距离为5.00 cm；ESD组（n=37）中，男29 例（54.72%），女24 例（45.28%），年龄（52.08±11.66）岁，病变距肛门齿状线的中位距离为6.00 cm。两组患者年龄、性别和距肛门齿状线距离等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

纳入标准：肠镜下发现直肠中直径＜ 2.0 cm的黏膜下隆起，表面黏膜光滑，色泽发黄，表面有充血、糜烂和溃疡等少见；CT 排除有肝脏等远处转移，超声内镜显示低回声、边界清晰、无肌层浸润和无周围淋巴结转移的患者；行ESD 或EFR 治疗，术后病理证实为NENs 的患者。排除标准：凝血功能障碍者；严重的心脑血管疾病者；未行内镜治疗，临床病理资料缺失者；合并其他恶性肿瘤者。所有患者均完善术前常规检查，告知患者及家属手术相关风险，并签署内镜下治疗同意书。

1.2 方法

1.2.1 ESD 手术过程用氩等离子体凝固术（argon plasma coagulation，APC）标记病灶周边0.5 cm，然后在黏膜下注射靛胭脂+1∶10 000肾上腺素+生理盐水混合液，直至病灶明显抬起后，予以HOOK刀，沿病灶周边环周切开，用IT 刀对黏膜下层进行剥离，暴露肿物后，沿肿瘤基底剥离，直至完整剥离肿瘤，再用APC 或热活检钳电凝创面裸露的血管，最后用和谐夹夹闭创面。将标本固定测量，送病理和免疫组化分析。具体手术步骤见图1。

图1 ESD手术过程Fig.1 Process of ESD

1.2.2 EFR 手术过程用APC 标记病灶周边0.5 cm，然后用HOOK 刀，沿病灶周边环周切开，联合IT 刀逐步全层完整剥离瘤体，应尽量保持瘤体的完整性，再用热活检钳或APC 烧灼裸露的血管，最后用和谐夹夹闭创面，若创面较大，用和谐夹数枚辅助尼龙绳荷包缝合。将标本固定测量，送病理和免疫组化分析。具体手术步骤见图2。

1.2.3 术后处理术后常规禁食禁饮，予以抗感染、止血和补液等对症支持治疗，观察有无迟发性出血、穿孔和感染等并发症发生。视病情变化，1～3 d后予以流质饮食，逐步恢复正常饮食。

1.3 相关定义

1.3.1 完整切除肿瘤整块切除，且病理评估基底及侧切缘无肿瘤累及[6-7]。

1.3.2 迟发性出血内镜治疗术后1个月内，出现便血、黑便，需要进行内镜止血。

1.3.3 迟发性穿孔内镜治疗术后1 个月内，通过内镜观察到，或通过腹部CT 扫描发现的直肠壁穿透[6，8]。

1.4 统计学方法

使用SPSS 26.0 软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）描述，使用独立样本t检验比较，非正态分布的计量资料用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]描述，使用非参数秩和检验比较，计数资料用例（%）描述，使用χ2检验、连续校正χ2检验或Fisher 确切概率法比较，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者病变切除情况比较

EFR 组病变大小为（0.71±0.33）cm，术后中位住院时间7.00 d，与ESD 组的病变大小（0.76±0.42）cm和术后中位住院时间7.00 d比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。EFR 组中位操作时间为10.00 min，明显短于ESD 组的中位操作时间20.00 min，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组患者病变切除情况比较Table 2 Comparison of excision lesions situation between the two groups

2.2 两组患者术后病理情况比较

EFR 组37 例均为G1级，ESD 组中，G1级52 例，G2级1例，两组患者病理分级比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。两组均未见脉管癌栓。EFR组未见基底或侧切缘肿物累及，完整切除率为100.00%，ESD组7 例基底切缘肿物累及，1 例侧切缘肿物累及，以上视为未完整切除，完整切除率为84.91%，两组患者完整切除率比较，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。EFR 组4 例病变局限在黏膜层，33 例浸润至黏膜下层，ESD组5例病变局限在黏膜层，48例浸润至黏膜下层，两组患者浸润层次比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 两组患者术后病理情况比较例（%）Table 3 Comparison of postoperative pathology situation between the two groups n （%）

2.3 两组患者并发症发生率比较

EFR 组未发生出血，ESD 组1 例发生术后出血，经内镜下止血治疗后好转出院，迟发性出血发生率为1.89%，两组患者术后迟发性出血发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。两组均未发生术后迟发性穿孔和感染等不良事件。

2.4 两组患者术后随访情况

患者在内镜切除术后3、6 和12 个月接受肠镜检查，术后6～12 个月复查腹部CT，以后每年复查肠镜。90例患者中，有9例失访，81例随访最短时间为4 个月，最长5.6 年，平均随访2.0 年。8 例未完整切除患者均未行补救手术，接受密切随访，平均随访时间3.0年，目前，尚未出现复发和远处转移的病例。

3 讨论

3.1 直肠NENs的转移情况

直肠NENs 患者症状不明显，多是偶然发现的。大多数患者的预后较好，5 年生存率可达83.30%[9]，但其具有潜在恶性，可能发生淋巴结转移和远处转移。转移的危险因素为病变大小、浸润深度、不典型外观、脉管浸润和病理分级，而肿瘤大小是转移的独立危险因素[10-11]。多项研究[3，10，12-13]指出，直径＜ 1.0 cm 的直肠NENs，淋巴结转移率低于3.00%；直径＞ 2.0 cm 的直肠NENs，淋巴结转移率较高，约为60.00%～80.00%；直径1.0～2.0 cm的NENs，淋巴结转移率为10.00%～15.00%[13]。

3.2 不同内镜切除方式治疗直肠NENs的优缺点

随着直肠NENs 发病率的增加和内镜下切除技术的发展，既往有临床研究[14-17]比较了不同内镜切除方式的优缺点，以期找到最佳的治疗方法。EMR 切除深度较浅，更适用于黏膜内病变，但常导致直肠NENs 的不完整切除。有文献[14-15，18]报道，EMR 完整切除率是40.00%～74.50%。随着ESD 在临床广泛开展，直肠NENs 的完整切除率逐渐增加，但仍有残留，ESD 的完整切除率为80.00%～90.38%[8，15-16]。本研究中，ESD 的完整切除率为84.91%，中位操作时间为20.00 min。由于直肠NENs呈浸润性生长，较小的病变常已有黏膜下层和固有肌层浸润[19]。对于黏膜下层的直肠NENs，即使可熟练使用ESD 技术切除病变，基底有时也会有肿瘤残留。对于直肠NENs，最佳的局部治疗方法，应以最高的完整切除率为目标。本研究中，EFR 组病变完整切除率达100.00%。EFR可对病变实施全层切除，无需精确分离肠壁，操作时间较ESD短。EFR所用设备与ESD无异，两者治疗费用相当。熟练运用ESD的内镜医师即可开展EFR。考虑到手术时间短、技术简单和完整切除率高等因素，EFR可能比ESD 更适合治疗直径＜ 2.0 cm 的直肠NENs。MEIER 等[20]和BRAND 等[17]的报道也表明了这一观点。TEM 也可以实现肠壁全层切除，甚至连肠壁外的脂肪组织也能一起切除，完整切除率可达到100.00%[3，21]。但与EFR 相比，TEM 操作时间长，器械昂贵。

3.3 直肠NENs内镜下未完整切除的补救措施

直肠NENs 内镜下未完整切除的患者，可行补救手术，主要是改良EMR、扩大ESD和TEM[4，22]。未完整切除时，应区分是侧切缘还是基底切缘阳性。侧切缘阳性，应行补救手术。标本基底切缘阳性时，有研究[22]称，80.00%以上是无肿瘤残留的，行补救治疗后，证实有瘤细胞残留的低于20.00%，未行补救治疗的患者复发率低于3.00%。考虑原因为：切除肿瘤后，常在肿瘤基底部进行电凝，即使有残留，也被烧灼掉[15，22]。本研究中未完整切除患者均未行补救手术，尚未发现复发和远处转移。

3.4 ESD和EFR的常见并发症

ESD的常见并发症为出血和穿孔。国内一项临床研究[8]表示，随着内镜医师实施内镜下操作的病例增多，以及设备的改进，ESD 并发症发生率已降低至4.00%左右。QI等[23]的研究也支持这一结论。本研究ESD 组有1 例术后迟发性出血，发生率为1.89%，予以内镜下止血后好转，未发生迟发性穿孔等并发症；EFR组未发生不良事件。早期全层切除技术主要应用于上消化道黏膜下肿瘤，近几年逐渐应用于结直肠病变。EFR化被动穿孔为主动，可能会出现肠腔气体和肠液外漏，有发生并发症的风险。病变处于腹膜反折以上时，容易引起腹膜炎，处于腹膜反折以下时，可能会引起肛周感染，严重者可能会引起感染性休克，且EFR 术中视野暴露不佳，创面缝合难度系数较大[24]。