恩格列净联合替格瑞洛治疗糖尿病合并稳定型心绞痛的效果分析

刘拴文 戚玉琴 李东慧 夏礼斌

上海市松江区泗泾医院 1 心血管内科 2 内分泌科 201600;3 上海市嘉定区迎园医院; 4 皖南医学院第一附属医院内分泌科

糖尿病是临床常见代谢性疾病,受长时间的高血糖、糖基化终产物积累、细胞氧化应激等多种因素作用,增加动脉粥样硬化风险,从而诱发冠心病心绞痛[1]。据统计,糖尿病作为危险因素诱发冠心病的风险高于肥胖、吸烟、饮酒等因素,糖尿病患者发生冠心病心绞痛危险性是非糖尿病患者的2～4倍[2]。目前临床针对糖尿病合并稳定型心绞痛患者主要采取降糖、抗心绞痛治疗,但二者同时存在时病理过程相互促进,治疗难度大大增加。替格瑞洛是一种新型抗血小板药物,在改善血流动力学、保护血管等方面均有一定效果[3]。恩格列净是钠—葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,具有多种降糖机制,包括利尿、减重、改善内皮功能及心肌代谢,同时可降低患者心血管事件风险[4],但其与替格瑞洛联合使用能否进一步提高糖尿病合并稳定型心绞痛患者治疗效果尚未明确,本文对此进行探究,旨在为临床完善治疗方案提供依据,具体结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年9月—2022年8月在我院就诊的糖尿病合并稳定型心绞痛患者196例。纳入标准:均符合2型糖尿病及稳定型心绞痛诊断标准[5-6];患者均知情本研究方案,并自愿签署同意书。排除标准:1型糖尿病;糖尿病酮症酸中毒;合并其他心血管疾病;合并出血性疾病。196例患者根据随机数字表法分为研究组和对照组,各98例。研究组男50例,女48例;年龄49～75(59.72±4.73)岁;糖尿病病程3～15(8.37±2.05)年;稳定型心绞痛病程0.3～7.6(3.94±1.02)年。对照组男53例,女45例;年龄47～75(57.99±5.01)岁;糖尿病病程3～15(8.09±2.11)年;稳定型心绞痛病程0.3～8.0(4.03±1.07)年。两组基础资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 两组均实施常规治疗,进食低脂低糖类食物,适当进行户外运动,每周进行1次血糖检测,口服二甲双胍、单硝酸异山梨酯、阿司匹林肠溶片、阿托伐他汀钙片,心绞痛发作时舌下含服硝酸甘油。对照组口服替格瑞洛(苏州特瑞药业股份有限公司,国药准字H20213419)治疗,60mg/次,2次/d。研究组在对照组基础上口服恩格列净(四川科伦药业股份有限公司,国药准字H20203411)治疗,10mg/次,1次/d。两组均治疗3个月。

1.3 观察指标 (1)治疗3个月后对比两组疗效,评估标准[7]:空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降至正常范围,或FPG、2hPG较治疗前下降>40%,HbA1c较治疗前下降>30%,心电图恢复正常为显效;FPG、2hPG较治疗前下降20%～40%,HbA1c较治疗前下降10%～30%,但未达到正常范围,S-T段回升0.05mV,但未达到正常水平,主要导联倒置T波变浅>25%,或T波由平坦变为直立为有效;未达有效、显效标准为无效。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。(2)治疗前、治疗3个月两组均进行血糖、心电图检测。记录V1导联P波双向的负向波振幅及宽度的乘积(PTE-V1)<-0.04mm·s的例数、ST段异常及缺血型T波例数,其中胸导联ST段抬高≥2mV、肢体导联ST段抬高≥1mV或下移≥1mV、J点后0.08s的ST段水平下斜压低≥0.05mV判定为ST段异常;R波为主导联T波低平、双向、倒置判断为缺血型T波。(3)治疗前、治疗3个月测定还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)2 mRNA、NOX4 mRNA、活性氧(ROS)水平。抽取外周血3ml,离心取血清,采用实时荧光定量PCR仪测定以RT-qPCR法测定NOX2 mRNA、NOX4 mRNA,全自动生化分析仪测定ROS水平。(4)统计两组治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 疗效 研究组显效、有效、无效分别50例、37例、11例。对照组显效、有效、无效分别35例、40例、23例。研究组治疗总有效率为88.78%(87/98),高于对照组的76.53%(75/98),差异有统计学意义(χ2=5.124,P=0.024)。

2.2 血糖水平 治疗前两组FPG、2hPG比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月两组FPG、2hPG均降低,且研究组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组血糖水平比较

2.3 心电图 治疗前两组ST段异常、缺血型T波、PTE-V1<-0.04mm·s占比比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月两组ST段异常、缺血型T波、PTE-V1<-0.04mm·s占比均降低,且研究组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组心电图比较[n(%)]

2.4 血清NOX2 mRNA、NOX4 mRNA及ROS水平 治疗前两组血清NOX2 mRNA、NOX4 mRNA及ROS水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月两组血清NOX2 mRNA、NOX4 mRNA及ROS水平均降低,且研究组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清NOX2 mRNA、NOX4 mRNA及ROS水平比较

2.5 不良反应 对照组呼吸困难1例,心律失常2例,牙龈出血3例。研究组呼吸困难2例,心律失常1例,牙龈出血3例,低血糖2例,低血压1例。研究组不良反应发生率为9.18%(9/98),与对照组的6.12%(6/98)比较,差异无统计学意义(χ2=0.650,P=0.420)。

3 讨论

糖尿病患者长时间处于脂质代谢紊乱状态,脂质沉积于血管壁及其细胞内,促使动脉粥样硬化斑块形成。糖尿病与冠心病心绞痛相互作用,导致机体免疫系统破坏,炎症因子呈瀑布反应,干扰胰岛素的产生,抑制葡萄糖代谢,从而降低血糖控制效果。有研究显示,冠心病心绞痛是糖尿病患者发生急性心血管事件的主要原因之一[8]。抗血小板药物是目前治疗心血管疾病的重要药物,其中替格瑞洛具有起效快、疗效稳定等特点,能可逆地抑制P2Y12受体信号及其随后的血小板激活从而抑制血小板聚集,且其作用机制不依赖肝脏的代谢活化作用[9],但其对糖尿病合并稳定型心绞痛患者的整体治疗效果有限,仍需进一步探寻更为科学高效的治疗方案。恩格列净在糖尿病治疗中的有效性及安全性已得到临床认可,其作用机制包括:(1)抑制肾脏SGLT-2的葡萄糖重吸收,促进尿中葡萄糖排泄,致使能量代谢负平衡,产生热量缺口,从而减轻患者体重;(2)激活M2巨噬细胞减弱肥胖诱导的炎症和胰岛素抵抗;(3)作用于酪氨酸蛋白激酶2/信号转导和转录激活因子3信号通路减少晚期糖基化终末产物的生成,减轻胰岛素抵抗[10]。同时恩格列净是美国食品药品管理局第一个批准用于降低心血管危险因素的SGLT-2抑制剂,其具有独立于降糖机制的心血管获益机制,如减少血容量及钠负荷、降低心脏前后负荷、增强心肌能量代谢、调节蛋白磷酸化水平改善心脏舒张期心肌顺应性、增强脂肪酸β-氧化抑制动脉粥样硬化等[11]。Inzucchi SE等[12]在一项涉及7 020名2型糖尿病患者和已确诊的心血管疾病患者的研究中发现,与安慰剂相比,在标准护理基础上给予恩格列净可将心血管死亡风险降低38%(HR= 0.62 ,95% CI 0.49～0.77)。尹晓康等[13]研究显示,在常规降血糖、保护心血管的基础上加用恩格列净,可有效抑制2型糖尿病合并冠心病患者心室重构。为进一步提高治疗效果,本文在给予糖尿病合并稳定型心绞痛患者替格瑞洛的同时加用恩格列净,结果发现,其总有效率由76.53%提升至88.78%,且血糖控制效果及心电图改善情况均有所提升,证实该联合用药方案效果显著。此外,统计两组不良反应发生率发现组间无明显差异,安全性有保障。

氧化应激反应是糖尿病和冠心病心绞痛共同的病理机制,因此减轻氧化应激损伤是治疗糖尿病合并稳定型心绞痛的目标之一。本文结果显示,治疗3个月两组血清NOX2 mRNA、NOX4 mRNA及ROS水平均降低,且研究组低于对照组。NOX是一类生成ROS功能的蛋白质,NOX2与NOX4均为其常见亚型,而ROS在氧化还原信号转导过程中发挥重要作用,ROS产生过多或清除能力下降可引发丙二醛蓄积,诱发动脉粥样硬化,NOX及ROS在胰岛细胞损伤及心血管疾病中的作用已在相关报道中证实[14-15]。由此推测恩格列净联合替格瑞洛应用于糖尿病合并稳定型心绞痛患者中的抗氧化作用可能与抑制NOX2、NOX4表达,降低ROS生成有关,但相关作用机制涉及的信号转导通路尚未明确,可作为今后研究的方向之一。

综上所述,恩格列净联合替格瑞洛可有效控制糖尿病合并稳定型心绞痛患者血糖水平,改善心电图,抑制氧化应激反应,是一种安全有效的治疗方案。