不同年龄非酒精性脂肪性肝病合并急性药物性肝损伤患者的临床特点分析

张思敏 袁乙富 吴小溪 杜晟楠 曹勤 蒋元烨

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是临床最常见的慢性肝病之一。可以发展为非酒精性脂肪性肝炎(non alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化甚至肝癌[1]。在我国,NAFLD患病率达29.81%,已成为我国第一大肝病,严重危害人民健康,为社会带来巨大的医疗和经济负担[2]。药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI) 是指由各类药物、生物制剂、中草药保健品等所诱发的肝损伤,约占急性肝炎的10%[3,4]。我国DILI发病率为23.8/10万,高于欧美地区[5]。NAFLD患者发生DILI的风险是正常人的4倍[6,7]。本研究观察NAFLD合并急性DILI的相关临床特点,为临床深入开展NAFLD合并急性DILI的发病机制及临床诊治提供临床依据。

资料与方法

一、研究对象

以2020年1月至2022年6月在上海中医药大学附属普陀医院明确诊断为NAFLD合并急性DILI的住院及门诊治疗的68例患者为研究对象。所有患者在接触可疑药物1月之内均肝功能正常。

纳入标准:①参照《非酒精性脂肪肝防治指南(2018年版)》[8]推荐的诊断标准诊断为NAFLD;②根据药物性肝损伤诊治指南(2015年)[3]推荐的RUCAM因果关系量表评分,RUCAM≥3分。RUCAM评分>8分为极可能,6-8分为很可能,3-5分为可能。

排除标准:其他肝脏疾病如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、胆汁淤积型肝病、肝癌等,其他自身免疫性疾病、甲状腺疾病等,其他导致脂肪肝的疾病。

本研究通过上海中医药大学附属普陀医院伦理委员会审核批准(PTEC-R-2020-29-1)。

二、研究方法

收集所有患者相关临床资料,包括性别、年龄、住院时间、用药史、饮酒史、基础疾病、实验室相关检查等。

三、统计学分析

结 果

一、患者RUCAM评分

68例患者RUCAM评分结果为:极可能2例(2.9%)、很可能31例(45.6%)、可能35例(51.5%)。

二、患者年龄分布

68例患者中,男性32例,女性36例,年龄(60.2±13.2)岁,青中年组(年龄<60岁)24例(35.29%),老年组(年龄≥60岁)44例(64.71%),构成比例为1∶1.83。

三、导致患者肝损伤药物构成

由表1可见,肝损伤药物构成居前五位依次为心血管系统药物、非甾体抗炎药、抗痛风药物、糖尿病药、抗肿瘤药,其他依次为中药制剂、免疫抑制剂、抗生素、激素类药、抗结核药及镇静药。其中心血管系统使用药物中,他汀类使用人数最多为33人(48.53%)。

表1 导致急性DILI的药物占比

四、患者使用药物数量

入组患者中只服用一种药物的有38例,其中青中年组有17例(70.83%),老年组有21例(47.73%)。同时服用两种用药的有24例,其中青中年组5例(20.83%),老年组19例(43.18%)。同时服用3种及以上用药的有6例,其中青中年组有2(8.33%)例,老年组有4例(9.09%)。

五、患者基础疾病

由表2可见,在青中年组中,患有基础疾病较多的是心血管系统疾病及感染性疾病,而在老年组中,心血管系统疾病和感染性疾病外,还包括内分泌疾病;而肿瘤疾病、免疫系统疾病、精神类疾病在两组中均相对较低。

表2 2组患者基础疾病分布[例 (%)]

六、患者肝功能情况

由表3可见,绝大多数患者都表现为轻度肝功能损伤。ALT超过10倍正常值上限(ULN) 6例(8.82%),γ-GT超过2.5×ULN 16例(23.53%)。对所有患者DILI的临床严重程度评估,1级(中度)65例(95.59%),2级(中度)2例(2.94%),3级(重度)1例(1.47%)。

表3 68例患者肝功能情况(例)

由表4可知,青中年组ALT高于老年组,差异有统计学意义(P<0.01),而两组的AST、ALP、γ-GT、TBil、DBil、TP、Alb、CHE差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 2组患者肝功能比较[M(QR)]

七、患者血脂情况

由表5可知,两组患者胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白E(Apo E)、脂蛋白a(LpA)、游离脂肪酸(FFA)均差异无统计学意义 (P>0.05)。青中年组高密度脂蛋白(HDL)、载脂蛋白A(Apo A)指标均低于老年组,差异有统计学意义(P<0.05),青中年组载脂蛋白B(Apo B)指标高于老年组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 2组患者血脂比较

八、患者肾功能与血糖情况

大部分青中年组尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、尿酸(UA)、血糖(FPG)均正常,分别有2例、0例、5例、7例高于正常值;同样,大部分老年组BUN、Cr、UA、FPG均正常,分别有7例、1例、5例、18例高于正常值。2组患者的BUN、Cr、UA、FPG差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组患者肾功能、血糖比较

九、患者血常规情况

青中年组中性粒细胞(N)低于老年组,淋巴细胞(L)、血小板计数(PLT)均高于老年组,差异有统计学意义(P<0.05);而白细胞计数(WBC)、单核细胞(MO)、嗜酸细胞(EO)、嗜碱细胞(BA)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)两组差异均无统计学意义 (P>0.05)。见表7。

表7 2组患者血常规比较

讨 论

由于我国人口基数庞大,临床药物种类繁多,人群不规范用药较为普遍,公众对药物安全问题和 DILI 的认识还不够,导致 DILI 发病率呈逐年上升趋势[3]。研究显示,目前市场上有超过1000余种潜在的肝毒性药物,许多草药和膳食补充剂也可以引起肝损伤[9-14]。NAFLD大多发生在肥胖或超重的个体,与代谢综合征密切相关[15],因此使用易致肝损伤药物的概率更大,肥胖NAFLD患者使多种药物治疗也是导致NAFLD合并DILI的因素之一[7]。

本研究中,导致NAFLD合并DILI患者的肝损伤药物前五位依次为心血管系统药、非甾体消炎药、抗痛风药、糖尿病药、抗肿瘤药。国内一项研究显示,引起急性肝损伤的最常见药物主要为传统中药或草药和膳食补充剂(26.81%)、抗结核药物(21.99%)、抗肿瘤药和免疫调节剂(8.34%)、抗感染药(6.08%)[5]。在欧美国家,引起DILI排名前几的药物依次为NSAID、抗感染药、草药、膳食补充剂等[16]。本研究中服用包括他汀类药物在内的心血管系统药物导致的DILI排在首位,与国内外报道略有不同,这可能与入组的绝大多数为老年住院患者相关。此外发现,NAFLD合并急性DILI患者中以老年人多见,青中年组绝大部分为只服用一种药物的患者,老年组同时服用一种及两种药物者居多,与老年人合并较多基础疾病一致。

NAFLD合并DILI患者多表现为轻度肝功能损伤,损伤程度与年龄无直接相关性,大多数患者的表现较轻,有些患者甚至没有症状,停止使用肝毒性药物后,肝功能可以迅速改善。因此,早期发现肝功能异常和及时停药至关重要[17,18]。青中年组HDL、Apo A低于老年组,而Apo B指标高于老年组,差异有统计学意义。越来越多的文献支持NAFLD是代谢综合征的表现之一,NAFLD常伴随血脂的异常,可以表现为FFA升高、三酰甘油以及胆固醇升高[19]。本研究老年组患者大部分合并冠心病且服用他汀类药物。此外,老年组合并感染性疾病的人数明显多于中青年组,所以青中年组N低于老年组,L、PLT高于老年组。

本研究发现,NAFLD患者尤其是老年NAFLD患者并发急性DILI的风险相对较高,肝功能极易受其他药物影响,特别是长期服用他汀类药物、非甾体消炎药、糖尿病药物的患者,需长期随访肝功能、血脂等指标以指导用药,避免发生药物性肝损伤的可能。本研究存在一定的局限性,因为是单中心的临床回顾性研究,样本量偏少,可能存在一定的偏倚,今后应进行多中心大样本的研究,以进一步了解NAFLD患者合并DILI的临床特点及相关的作用机制,为指导NAFLD患者服用药物提供依据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。