低分子肝素在人工肝治疗肝衰竭患者时的临床应用

汤汝佳 胡彦明 姚红宇 邢汉前 周霞 王开利 刘鸿凌 赵军

肝衰竭是病毒、药物、酒精等引起的严重肝脏损伤,导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍,常规内科治疗效果欠佳,病死率高[1, 2]。以血浆置换(PE)、双重血浆分子吸附系统(DPMAS)为代表的非生物人工肝技术对肝衰竭的救治作用已得到临床专家的肯定[3, 4]。合理使用抗凝剂,可较好维持人工肝治疗患者的体外循环,降低出血倾向等不良事件发生,延长滤器寿命,最大限度提高整体治疗效果。临床常采用肝素、枸橼酸盐、低分子肝素、甲磺酸奈莫司他等抗凝剂[3]。肝素主要通过增强凝血酶Ⅲ活性发挥作用,其价格低廉,容易获取,缺点为药代动力学复杂不可预测,容易发生血小板减少症[3]。枸橼酸盐主要通过螯合离子钙作用,容易发生水电解质紊乱,肝衰竭患者可能存在枸橼酸盐代谢困难[5]。甲磺酸奈莫司他是无降压活性的前列环素类似物,价格较高,抗凝作用安全有效,出血风险低,但在我国应用经验有限,也存在过敏、粒细胞缺乏等风险[3]。低分子肝素(LMWH)主要抑制凝血因子Ⅹa,对凝血酶及其他凝血因子影响小、其半衰期长、生物利用度高、出血风险低[3, 5]。现将DPMAS联合PE治疗的81例肝衰竭患者时LMWH的应用情况、抗凝效果、以及安全性进行分析,以期为临床应用提供更多依据。

资料与方法

一、研究对象

选取2021年6月至2022年6月解放军总医院第五医学中心行DPMAS联合PE治疗的肝衰竭患者为观察对象。入选标准:需要且同意行DPMAS 联合PE治疗的肝衰竭患者。排除标准:①存在活动性出血或弥漫性血管内凝血;②对治疗过程中所用血制品或药品严重过敏;③血流动力学不稳定及神志不清;④未控制的感染及高血压患者;⑤心脑血管意外所致梗死非稳定期者[1]。所有患者均符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》的诊断标准[2]。

二、治疗方式

患者均接受DPMAS联合PE治疗,采用经右侧颈内静脉置入 12F 20 cm 双腔中心静脉导管建立血管通路或穿刺动静脉。应用血液净化机(Braun Diapact CRRT,德国贝朗)、膜型血浆分离器(OP-08W,日本旭化成)、血液灌流器(HA330-Ⅱ)和血浆胆红素吸附器(BS330)进行DPMAS治疗。0.9%氯化钠注射液3000 mL+普通肝素12 500 IU预充。治疗开始时血流量从 50～80 mL/min 逐渐增加至 120～150 mL/min,分浆比20%～30%。治疗时间2.5～3.5 h。DPMA与PE顺序视患者凝血功能而定,血浆用量800～1000 mL。

三、抗凝方法

静脉注射LMWH,依据患者治疗前 24 h内凝血酶原活动度(PTA)、血小板计数(PLT)和血红蛋白(Hb)水平给药,见表 1。

表1 DPMAS+PE治疗过程中LMWH给药方案

四、LMWH抗凝效果观察

治疗过程中,每0.5 h记录跨膜压、静脉压及动脉压,灯光辅助照射评估血浆分离器及静脉壶凝血情况。治疗后24 h内,观察有无出血并发症发生。根据常见出血部位和症状分为中心静脉置管处渗血、穿刺点出血、皮肤出血点或瘀斑、消化道出血、牙龈出血等。将下列情况定义为抗凝不足:①治疗过程中跨膜压、静脉压及动脉压短时间内突然上升;②治疗过程中机器频繁发生凝血报警,体外循环管路及血浆分离器中血液颜色变深,出现血液呈线状或血液分层及静脉壶中出现明显血凝块。治疗后24 h内,患者发生出血相关并发症定义为抗凝过量,未出现以上任何情况的例次定义为抗凝良好。

五、观察指标

收集患者一般资料,观察治疗前及治疗结束前5～10 min凝血指标,包括国际化标准比值(INR)、PTA、Hb、PLT、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)以及血常规等。

六、统计学分析

结 果

一、基本情况

81例患者中男性65例,女性16例,年龄(54.5±13.4)岁,共进行治疗161例次,住院时间(32.17±16.95)d。病因:HBV感染41例,药物性肝损伤14例,酒精性肝损伤8例,自身免疫性肝病6例,HEV感染4例,HCV感染2例,不明病因6例。肝衰竭种类:慢加急性肝衰竭64例,亚急性肝衰竭11例,慢性肝衰竭5例,急性肝衰竭1例。合并症:腹水52例,电解质紊乱46例,自发性腹膜炎14例,高氨血症28例,肺部感染10例,肿瘤8例,肾功能不全6例。

二、抗凝效果

治疗161例次中,抗凝良好组131例次,抗凝不足组9例次,抗凝过量组21例次。

当PTA>30%、PLT>40×109/L时,抗凝效果良好比例均>80%。抗凝不足患者主要集中在PTA<30%、100×109/L>PLT>40×109/L组。抗凝过量患者主要集中在PTA≤20%及PLT<40×109/L,90 g/L

三、抗凝效果不同患者临床资料比较

抗凝不足患者Hb、PLT显著高于抗凝良好组;与抗凝良好组相比,抗凝过量组患者的PTA、Hb 明显降低,INR值升高,见表2。

表2 LMWH抗凝后不同效果患者一般情况及生化指标比较(±s)

四、不良反应

肝衰竭患者均顺利完成人工肝治疗。治疗后24 h内,出现中心静脉置管处少许渗血18例,出现牙龈出血3例,经对症处理后均缓解。在治疗后24 h内所有患者未发生上消化道出血、感染等其他严重并发症,也未发生普通肝素诱导的血小板减少症。

讨 论

如何合理安全使用抗凝剂,一直是人工肝血液净化医师面临的难题[3, 5-7]。

LMWH是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称,具有半衰期长、生物利用度髙、不良反应较少等优点[8-9]。研究表明,普通肝素抗FXa与AT活性比约为1,而LMWH则为2～4。由于LMWH主要表现为抗FXa作用,对抗凝血酶作用较小,故在达到有效抗凝作用同时可减少普通肝素所致出血等不良反应。相对于普通肝素,LMWH可能更适合肝衰竭患者[6-8]。LMWH推荐剂量为60～80 U/kg,可根据凝血功适当调整。本研究依据肝衰竭患者治疗前PTA、PLT 水平,制定DPMAS联合PE治疗过程时抗凝方案,161例次治疗均顺利完成,无严重堵管、消化道出血等发生。LMWH过量的21例次主要发生在PTA≤20%、PLT<40×109/L患者;出现静脉插管处渗血的18例患者,所用抗凝剂剂量已低于推荐量,结合肝衰竭患者具体病情,出血不能完全归于抗凝过量。但也提示对于PTA、PLT低下的肝衰竭患者来说,常规给药剂量时也可能出现抗凝剂过量、出血发生风险增高等情况[4,10-12]。

本研究中出血相关并发症发生率为13%,高于既往研究报道,原因考虑与入组患者病情危重程度相关[6,8,12]。9例次出现跨膜压、静脉压短时间内突然上升、机器频繁发生凝血报警等,立即调整颈内静脉导管或穿刺针位置,顺利完成后续治疗。抗凝不足例次主要集中在PTA>40%、PLT>100 ×109/L 及Hb>90 g/L组,与抗凝良好组相比,抗凝不良组患者Hb、PLT明显升高。

综上所述,LMWH在肝衰竭患者的非生物型人工肝治疗中具有良好的体外抗凝作用,可保证临床治疗的顺利进行,安全性良好[12-15]。由于LMWH没有类似于鱼精蛋白治疗普通肝素过量的特效解毒剂,对于肝素类过敏、严重凝血障碍、活动性消化道溃疡等患者应慎用或禁用[5,9, 13]。本研究是单中心的临床研究,抗凝方案限定条件严格,对临床可能提供一定参考,也期待探索出更多针对不同患者的优化抗凝方案,为临床提供更好的支持。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。