三种非生物型人工肝治疗肝衰竭的疗效分析

牛丹 李博玲 宗媛

肝衰竭是多种因素引起的肝脏合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿[1]。人工肝支持系统是治疗肝衰竭的有效方法之一[2]。其类型包括非生物型人工肝(non-bioartificial liver, NBAL)、生物型人工肝和混合型人工肝,目前NBAL在临床上广泛应用[3]。本文主要对血浆置换(plasma exchange, PE)、双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular absorption system, DPMAS)以及双重血浆分子吸附系统序贯低置换量血浆置换(DPMAS+LPE)3种NBAL进行比较,观察其特点并评估疗效。

资料与方法

一、研究对象

选取2019年1月—2022年1月陕西省人民医院重症医学科收治的肝衰竭患者,其中年龄≥ 18岁,诊断符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》标准[1],分别行DPMAS、PE和DPMAS+LPE治疗的肝衰竭患者为研究对象。排除标准:有人工肝治疗禁忌证和恶性肿瘤者。经过筛选纳入109例,其中男性78例,女性31例。根据患者人工肝治疗的模式不同,分为3组:DPMAS组34例、PE组37例、DPMAS+LPE组38例。其中,DPMAS组患者34例,男25例,女9例;年龄(54.18±16.04)岁;住院时间(17.53±10.49)d。PE组患者37例,男26例,女11例;年龄(54.57±17.95)岁;住院时间(18.08±9.70)d。DPMAS+LPE组患者38例,男27例,女11例;年龄(53.21±15.61)岁;住院时间(21.03±8.80)d。3组患者性别、年龄及住院时间差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会批准,且均得到所有研究对象监护人签署知情同意书。

二、研究方法

(一)内科治疗 所有患者均接受包括病因治疗、保护肝细胞膜、降低炎症反应、改善微循环等内科综合治疗。

(二)非生物人工肝治疗

1. 设备和材料 ① 设备:德国贝朗床旁血液净化机(Diapact CRRT);② 材料:血浆分离器(贝朗 L 0.5)、血浆胆红素吸附器(珠海健帆 BS330)、血液灌流器(珠海健帆 HA330-Ⅱ)。

2. 治疗方法 所有患者治疗前留置股静脉单针双腔导管。根据凝血功能及有无临床出血倾向采用无抗凝或肝素抗凝。

(1)PE :采用床旁血液净化机将患者血液引出体外,经血浆分离器分离血浆和血细胞,废弃血浆,用异体新鲜冰冻血浆为置换液,与血细胞汇合,再回输体内。血流速度为80～120 mL/min,血浆分离速度为30～35 mL/min,血浆置换量为2.5～3 L。每次治疗时间约1.5～2 h。每次治疗前给予地塞米松5 mg,葡萄糖酸钙1 g预防过敏反应。

(2)DPMAS:在PE的基础上,经血浆分离器分离出血浆后,使血浆经BS330血浆胆红素吸附器和串联的HA330-Ⅱ血液灌流器进行血浆净化,将净化后的血浆与血细胞汇合回输体内。血浆灌流量为5 L,血流速度100～120 mL/min,血浆分离速度为30 mL/min。

(3)DPMAS+LPE:先将血浆分离器与阴离子胆红素吸附柱和血液灌流器进行串联,双重血浆吸附,血浆治疗量为5 L后,夹闭阴离子吸附柱及血液灌流器方向的血流,利用血浆分离器继续进行PE,置换量为1 ～1.5 L。血流速度100～120 mL/min,血浆分离速度为30 mL/min。

三、观察指标

(一)实验室检查 收集人工肝治疗开始前当天早晨和首次人工肝治疗后次日早晨患者的WBC、Hb、血小板(PLT)、TBil、DBil、ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、Alb、PT、INR、PTA、FIB、血肌酐(Scr)、尿素(BUN)、钾(K)、钠(Na)和PCT。

(二)计算中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophilic lymphocyte ratio, NLR)。

(三)MELD评分 根据 Kamath 改良公式计算,R=3.78 × ln [ TBil(mg/dL)] + 11.2 × ln(INR)+ 9.57 × ln [Cr(mg/dL)] + 6.43 ×(病因:胆汁性或酒精性0, 其他1)[3]。

(四)采用电话随访统计不同模式人工肝治疗后患者的90天生存率情况。

四、统计学方法

结 果

一、基本资料比较

(一)病因比较 DPMAS组、PE组及DPMAS+LPE组患者肝衰竭的病因多样,其中包括乙型肝炎病毒(30例/27.5%)、戊型肝炎病毒(5例/4.6%)、EB病毒(4例/3.7%)、巨细胞病毒(1例/0.9%)、群蜂蜇伤(3例/2.8%)、脓毒症(22例/20.2%)、循环衰竭(14例/12.8%)、药物(6例/5.5%)、急性化脓性胆管炎(3例/2.8%)、重症急性胰腺炎(4例/3.7%)、自身免疫性肝病(6例/5.5%)、妊娠急性脂肪肝(7例/6.4%)、原因不明(4例/3.7%)。以乙型肝炎病毒感染、脓毒症和循环衰竭为主。3组病因构成差异无统计学意义(χ2=22.088,P=0.512)。

(二)性别、年龄、住院时间、治疗前MELD评分、APACHE Ⅱ评分及实验室指标的基线水平比较 3组患者性别、年龄、住院时间和治疗前APACHE Ⅱ评分、MELD评分、肝功能(TBil、DBil、ALT、AST、Alb)、凝血功能(PT、INR、PTA、FIB)、肾功能电解质(Scr、BUN、K、Na)、血细胞(WBC、NLR、Hb、PLT)及PCT差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1、表2。

表1 患者基线资料水平(例,%)

表2 患者治疗前、首次治疗后实验室指标及MELD评分比较

(三)肝衰竭分类的比较 3组患者肝衰竭分类包括急性(51例/46.8%)、亚急性(23例/21.1%)和慢加急性(35例/32.1%),其中以急性肝衰竭患者为主,无慢性肝衰竭患者。3组患者急性肝衰竭、亚急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭分类的差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

二、疗效比较

(一)治疗前后肝功指标的变化 组内比较:与治疗前相比,首次人工肝治疗后24 h内3组患者TBil、DBil、ALT均显著下降,差异有统计学意义(均P<0.05); DPMAS组患者治疗前后AST差异无统计学意义(P>0.05),其余两组差异有统计学意义(P<0.05);DPMAS组和DPMAS+LPE组患者治疗前后Alb水平差异无统计学意义(P>0.05),而PE组患者治疗后Alb水平显著升高,治疗前后差异有统计学意义(P<0.05),见表2。治疗后组间比较:3组TBil、DBil水平差异无统计学意义(均P>0.05);DPMAS+LPE组ALT水平最低、DPMAS组AST水平最低、PE组Alb水平最高,差异有统计学意义(均P<0.05),见表2。治疗后组间两两比较发现,DPMAS组和DPMAS+LPE组比较,TBil、ALT(KW=18.692,P=0.037)、AST(KW=18.609,P=0.038)和Alb(P=0.012)水平差异有统计学意义;DPMAS组和PE组Alb水平差异有统计学意义(P=0.004)。

(二)治疗前后血细胞及凝血功能的变化 DPMAS组患者WBC、PLT、PT、INR、PTA治疗前后差异无统计学意义(P>0.05),其Hb和FIB治疗后显著下降,NLR显著上升,与治疗前比较差异均有统计学意义(均P<0.05);PE组患者治疗后NLR显著下降,PT和INR显著下降,PTA显著上升,差异有统计学意义(P<0.05);DPMAS+LPE组患者WBC、NLR、PT和INR治疗后较治疗前均显著下降,PTA显著上升,差异有统计学意义(均P<0.05),见表2。3组治疗后WBC、NLR、Hb、PLT及FIB水平差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后PE组PT和INR水平最低,PTA水平最高,DPMAS组PT和INR水平最高,PTA最低,见表2。治疗后组间两两比较发现:DPMAS组和PE组,DPMAS组和DPMAS+LPE组PT、INR和PTA差异均存在统计学意义(均P<0.001)。

(三)治疗前后肾功能、电解质、PCT及MELD评分 治疗前后DPMAS组BUN、Scr、K及PCT差异无统计学意义(均P>0.05),治疗后Na水平显著升高,MELD评分显著下降,差异有统计学意义(均P<0.05);PE组Scr、PCT及MELD评分治疗后显著下降,治疗前后差异有统计学意义(均P<0.05),其BUN、K、Na治疗前后差异无统计学意义(均P>0.05);DPMAS+LPE组PCT及MELD评分治疗后显著下降,治疗前后差异有统计学意义(均P<0.05),其BUN、Scr、K、Na治疗前后差异无统计学意义(均P>0.05),见表2。3组治疗后MELD评分水平差异有统计学意义,DPMAS+LPE组最低,DPMAS组最高(P<0.05);3组之间BUN、Scr、K、Na和PCT差异无统计学意义(均P>0.05),见表2。治疗后组间两两比较发现,DPMAS组和PE组MELD评分差异均有统计学意义(P=0.009);DPMAS组和DPMAS+LPE组MELD评分差异亦有统计学意义(P<0.001)。

(四)人工肝治疗后的主要观察指标下降率比较

我们用治疗前和治疗后各指标的差值与治疗前数值的比值表示患者治疗前后各指标的下降率,从而反映各指标的改善程度。3组比较,MELD评分、PT、INR、PTA、WBC、NLR、Hb和PCT差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 人工肝治疗前后各项指标下降率的比较

组间两两比较发现, PE组和DPMAS+LPE组患者MELD评分(KW=-30.397,P<0.001;KW=-35.617,P<0.001)、PT(KW=-40.020,P<0.001;KW=-33.925,P<0.001)、INR(KW=-36.332,P<0.001;KW=-35.659,P<0.001)、WBC(KW=-20.754,P=0.017;KW=-22.734,P=0.007)和NLR(KW=-23.171,P=0.006;KW=-21.731,P=0.011)的下降率显著高于DPMAS组,差异有统计学意义,其PTA的下降率(KW=41.641,P<0.001;KW=31.841,P<0.001)显著低于DPMAS组。但PE组和DPMAS+LPE组两组之间上述指标的下降率差异无统计学意义(MELD评分:KW=-5.219,P=1.000; PT:KW=6.095,P=1.000; INR:KW=0.673,P=1.000; PTA:KW=-9.800,P=0.538; WBC:KW=-1.979,P=1.000; NLR:KW=1.440,P=1.000)。DPMAS组Hb下降率显著高于DPMAS+LPE组(KW=24.305,P=0.003),其余两组Hb下降率差异无统计学意义(均P>0.05)。3组患者PCT下降率的差异两两比较均存在统计学差异,PE组显著高于DPMAS组(KW=-18.711,P=0.038),DPMAS+LPE组显著高于DPMAS组(KW=-41.344,P<0.001),DPMAS+LPE组显著高于PE组(KW=-22.633,P=0.006)。

(五)生存率比较 表1见3组住院时间无统计学差异;人工肝治疗次数:DPMAS组为(2.94±0.92)次,PE组为(2.78±0.71)次,DPMAS+LPE组为(3.32±0.74)次,3组患者治疗次数差异有统计学意义(F=4.472,P=0.014)。随访90 d后,统计DPMAS组患者的生存率为47.1%,PE组患者生存率为54.1%,DPMAS+LPE组患者为60.5%,3组患者生存率差异无统计学意义(χ2=1.953,P=0.377),见图1。

图1 DPMAS组、PE组、DPMAS+LPE组

讨 论

肝衰竭是严重的肝病症候群,病死率极高,严重威胁患者生命。病毒、细菌感染以及药物、酒精中毒等是其常见病因,在我国乙型肝炎病毒感染最为常见[1]。本研究提示,ICU中肝衰竭患者的病因同样以乙型肝炎病毒为主,其次脓毒症和循环衰竭导致的肝衰竭也较为常见。肝衰竭无论病因如何,随着病情进展,肝脏合成和代谢功能衰竭、异常的炎症反应,会引起继发性多器官功能障碍[2]。无论初始病因有何不同,在随后疾病发展过程中,免疫损伤、缺血缺氧和内毒素血症依次出现,推动和加速肝衰竭的进展[4]。避免或阻断这些病理生理改变是治疗的方向。在临床工作中某些病因往往不能迅速有效地被清除,NBAL通过体外装置,清除体内有毒物质,改善内环境,为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件。临床上应根据患者病情特点和NBAL不同类型的优缺点,制订个体化的治疗方案[5-6]。本研究对比分析临床较常用的NBAL模式,PE、DPMAS以及结合两者优缺点的DPMAS+LPE。

PE可清除患者体内的各种代谢毒素和致病因子[7-9],但临床上常因为一次治疗的血浆需求量大而应用受限。DPMAS是将血浆分离、胆红素吸附和血浆灌流组合的一种NBAL。DPMAS不需要血浆,但需注意有白蛋白丢失及轻度凝血功能异常的不良反应[3]。而DPMAS+LPE结合两者的优点,先行DPMAS,再序贯低剂量PE,具有成本效果优势[10],不但可以节省血浆用量,提高疗效而且可以减少治疗过程中的并发症。钟韵等[11]通过Meta分析发现,DPMAS+PE有效改善肝功能、凝血功能,减少血浆用量,弥补了单独PE或DPMAS的缺陷,对血红蛋白和血小板的影响小。本研究显示,DPMAS、PE和DPMAS+LPE治疗后患者TBil和DBil均显著下降。其中PE和DPMAS+LPE可明显改善凝血功能、升高Alb水平,而DPMAS反而使FIB和 Alb、Hb水平下降。本研究也证实在DPMAS之后序贯LPE可以有效补充部分白蛋白及凝血物质。另外,本研究中PE组患者每次治疗的血浆用量约为2.5～3 L,DPMAS+LPE组患者每次治疗的血浆用量为1～1.5 L,其血浆用量较PE明显减少,并且两种模式在肝功能、凝血功能改善方面疗效相当。故当血浆资源不足时可考虑选择DPMAS+LPE治疗。

对于炎症方面,本研究主要以NLR、PCT作为观察指标,相对于其他炎症因子如TNF-α、IL-2、IL-6等,其在临床检验中简便易获取且检查费用相对较低。在肝衰竭发病机制中宿主免疫反应与炎症级联反应发挥着极为重要的作用[12]。细胞因子风暴直接损伤肝细胞的同时刺激巨噬细胞释放炎症因子,激活细胞免疫和体液免疫,导致T淋巴细胞表面黏附因子表达显著增加,T 淋巴细胞大量聚集浸润于肝脏,使得 NLR 显著升高[13]。研究表明,NLR与肝衰竭患者病情判断及预后相关[14-16]。有研究发现,作为诊断细菌感染的重要标志物PCT,在肝衰竭患者中也会显著升高,并与病情的严重程度相关[17]。本研究中,PE组和DPMAS+LPE组患者治疗后NLR和PCT均显著降低,并且两组患者NLR和PCT下降程度均显著高于DPMAS组患者;与PE相比DPMAS+LPE组患者PCT下降程度更显著。研究证明,与PE相比,DPMAS联合PE对于肝衰竭患者C反应蛋白、TNF-α、IL-6等炎症介质的清除更显著[18]。所以DPMAS联合PE治疗有助于炎症介质的清除,改善患者免疫功能。

MELD评分是常用的评价肝衰竭患者预后的多因素评价模型[1]。3组患者治疗前MELD评分水平均较高,治疗后 均显著下降,其中PE和DPMAS+LPE较DPMAS患者治疗后MELD下降程度更显著,但前两者之前无差异。为进一步观察患者远期疗效,我们对比观察随访90天患者的生存率发现,DPMAS+LPE组患者生存率最高,PE次之,其次为DPMAS组,但3组差异无统计学意义。查阅文献发现,目前非生物型人工肝对生存率影响的临床研究结论尚不一致。有研究发现与单纯PE相比,DPMAS+PE可提高肝衰竭患者28天生存率[19-20]。也有研究发现与单次DPMAS相比,DPMAS+PE没有提供生存益处[21]。

综上所述,DPMAS、PE和DPMAS+LPE3种非生物型人工肝治疗均可不同程度改善患者肝功能;PE及DPMAS+LPE还可有效改善患者凝血功能及炎症反应,当血浆量有限时可考虑选择DPMAS+LPE;DPMAS会降低血红蛋白和纤维蛋白原水平;但三者对生存率影响无显著差异。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。