红鹿合剂联合托特罗定治疗湿热下注型间质性膀胱炎的临床研究

2023-10-10吴效通冯懿赓陈磊曹宏文赵文洋李海滨宋子希

广州中医药大学学报 2023年10期

吴效通，冯懿赓，陈磊，曹宏文，赵文洋，李海滨，宋子希

（上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032）

间质性膀胱炎（interstitial cystitis，IC），因其病程周期较长，病情迁延反复，症状严重者每日小便可达20次以上，严重影响患者生活质量[1]。有研究[2]显示：与长期行血液透析治疗的患者相比，间质性膀胱炎患者的生活质量评分更低。间质性膀胱炎临床主要表现为慢性盆腔区疼痛（＞6 个月）、持续的排尿迫切感或尿频等症状[3]。目前间质性膀胱炎的发病机制尚不明确，治疗上主要以缓解尿频、尿痛症状为主[4]。但目前多种间质性膀胱炎的治疗方式往往不能取得令人满意的效果，且易对患者的身体、心理和经济等造成更大的负担。中医药对间质性膀胱炎的疗效日益凸显[5]。红鹿合剂的前身红鹿方是由上海中医药大学附属龙华医院周智恒教授（上海市名老中医）的经验用药组成[6]，现已制成医院院内制剂，用于治疗慢性前列腺炎、间质性膀胱炎患者，常可取得不错的临床效果。基于此，我们设计本次临床试验，观察红鹿合剂联合托特罗定治疗湿热下注型间质性膀胱炎的临床疗效和安全性，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2021年1月至2023年1 月期间上海中医药大学附属龙华医院泌尿外科门诊及病房收治的明确诊断为湿热下注型间质性膀胱炎的患者，共123例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为2组，其中试验组61例，对照组62 例。该项目伦理报告获得了上海中医药大学附属龙华医院医学伦理委员会的审核批准（批件号：2023-XS-019）。

1.2 诊断标准（1）西医诊断标准：参照《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南（2019 年版）》[3]中有关间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）的诊断标准。（2）中医诊断标准：参照《热淋病中医诊疗方案（2018 年版）》[7]中有关淋证湿热下注型的诊断标准。主症：小便频急，小便短涩，尿道灼热刺痛，尿色黄赤，少腹拘急胀痛；次症：有寒热，口苦，呕恶，腰痛拒按，大便秘结；舌脉：苔黄腻，脉滑数。至少具备主症2 项（包括至少一项热证和一项湿证的证候）或以上，以及具备次症1项或以上，并结合舌脉象，即可确诊。

1.3 纳入标准①符合西医间质性膀胱炎的诊断标准和中医湿热下注型的辨证标准；②患病周期≥6个月；③年龄为18～75岁，性别不限；④膀胱区存在疼痛、不适或压迫感，同时伴随尿急或尿频等症状；⑤排除其他相关疾病；⑥自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①不符合纳入标准的患者；②患有膀胱过度活动症、膀胱炎等疾病的患者；③存在肝、肾功能衰竭的患者；④已知对试验药物（包括托特罗定及红鹿方组成成分）过敏的患者；⑤妊娠期和哺乳期妇女；⑥依从性差，未按规定方案进行治疗，或不能完成全部疗程的治疗，以及自行加用其他治疗措施，从而影响疗效和安全性评价的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组给予托特罗定口服治疗。用法：托特罗定（商品名：宁通；鲁南贝特制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20000614），口服，每次1片（2 mg），每天2次，疗程为12周。

1.5.2 试验组在对照组的基础上联合红鹿合剂口服治疗。用法：红鹿合剂（上海中医药大学附属龙华医院院内制剂，沪药制字Z05 170223；规格：500 mL/瓶；药物组成：红藤、鹿衔草、黄柏、败酱草、白花蛇舌草、延胡索、土茯苓、车前子、当归、红花；功效：清热利湿，通淋止痛）。每次一杯盖（约25 mL），每日3次，口服，疗程为12 周。

1.6 观察指标及疗效评价标准

1.6.1 疗效性指标评估观察2 组患者治疗前和治疗12 周后间质性膀胱炎症状指数（interstitial cystitis symptom index，ICSI）评分[3]、盆腔疼痛和尿频尿急症状调查表（pelvic pain and urgency-frequency symptom system，PUF）评分[3]、中医证候积分（包括尿频、尿急、腹痛、排尿灼热等）[7]和焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）评分[8]的变化情况。各项评分分值越高，表示症状越严重。

1.6.2 疗效评价标准参照《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南（2019 版）》[3]及《热淋病中医诊疗方案（2018年版）》[7]拟定疗效评价标准。痊愈：小便频急痛等症状全部消退，其他症状消失，中医证候积分减少率≥95%；显效：小便频急痛等症状及其他症状显著改善，70%≤中医证候积分减少率＜95%；有效：小便频急痛等症状及其他症状减轻，30%≤中医证候积分减少率＜70%；无效：小便频急痛及其他症状无变化或加重或频繁复发，中医证候积分减少率＜30%。中医证候积分减少率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%；总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.6.3 安全性评价观察并记录患者在使用红鹿合剂、托特罗定治疗过程中的各种不良反应发生情况，以评估2组治疗方案的安全性。

1.7 统计方法使用SPSS 25.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）用均数±标准差（）表示，组内治疗前后比较采用配对设计t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者脱落情况及基线资料比较治疗过程中，因自身原因共失访脱落9 例（其中试验组4例，对照组5例），最终纳入114例，其中试验组和对照组各57 例。试验组57 例患者中，男5例，女52例；年龄为18～ 75岁，平均年龄（57.93 ±7.25）岁。对照组57 例患者中男6例，女51例；年龄为18～ 75岁，平均年龄（55.93 ± 6.47）岁。2 组患者的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后ICSI评分比较表1结果显示：治疗前，2 组患者的ICSI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的ICSI 评分均较治疗前下降（P＜0.05 或P＜0.01），且试验组对ICSI 评分的下降作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组间质性膀胱炎患者治疗前后间质性膀胱炎症状指数（ICSI）评分比较Table 1 Comparison of Interstitial Cystitis Symptom Index（ICSI）scores between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，与对照组治疗后比较

2.3 2组患者治疗前后PUF评分比较表2结果显示：治疗前，2 组患者的PUF 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的PUF 评分均较治疗前下降（P＜0.05 或P＜0.01），且试验组对PUF 评分的下降作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组间质性膀胱炎患者治疗前后盆腔疼痛和尿频尿急症状调查表（PUF）评分比较Table 2 Comparison of Pelvic Pain and Urgency-Frequency Symptom System（PUF）scores between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，与对照组治疗后比较

2.4 2组患者治疗前后SAS评分比较表3结果显示：治疗前，2 组患者的SAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的SAS 评分均较治疗前下降（P＜0.05），但治疗后组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2组间质性膀胱炎患者治疗前后焦虑自评量表（SAS）评分比较Table 3 Comparison of Self-Rating Anxiety Scale（SAS）scores between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较

2.5 2组患者治疗前后中医证候积分比较表4结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前下降（P＜0.05或P＜0.01），且试验组对中医证候积分的下降作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组间质性膀胱炎患者治疗前后中医证候积分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，与对照组治疗后比较

2.6 2组患者治疗后临床疗效比较表5结果显示：治疗12周后，试验组的总有效率为78.95%（45/57），对照组为63.16%（36/57）；组间比较（χ2检验），试验组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组间质性膀胱炎患者治疗后临床疗效比较Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with interstitial cystitis before and after treatment [例（%）]

2.7 安全性评价治疗过程中，2 组患者均未发生明显不良反应，各项安全性指标均无异常变化，具有较高的安全性。

3 讨论

间质性膀胱炎是泌尿系统疾病中的复杂病种之一，其病程周期长、病情易反复，病因及发病机制目前尚不明确[9]。针对临床中症状较重的患者，常采用膀胱灌注、口服药物、手术治疗等方法[10]，但临床效果欠佳，且各种治疗方法均存在一定局限性[11]。

中医药治疗间质性膀胱炎具有毒副作用少、协同作用强及整体调节等特点，临床疗效日益凸显[12]。吕婷婷等[13]发现，在中医理论指导下，应用电针等中医疗法联合西药可多途径、多层次治疗间质性膀胱炎，具有良好的疗效。《金匮要略》指出：“淋之为病，小便如粟状，小腹弦急，痛引脐中”[14]。淋证的病位在膀胱与尿道，且多与肾肝脾有关[15]。淋证多为本虚标实之证，肾虚是引起淋证发作的根源，正如《诸病源候论》所言：“诸淋者，由肾虚而膀胱热故也”[16]。王健章等[17]通过对《古今名医临证金鉴》中86 位医家的382 首验方进行分析，发现湿热下注是淋证的常见证型，通过清热利湿、行气理湿等方法，可帮助淋证向愈。余琪伟[18]和王超等[19]的临床研究表明，通过清热利湿的方法能够提高人体免疫力，降低膀胱炎的复发率，以及改善膀胱炎的临床症状。《间质性膀胱炎诊断治疗指南》中首次明确间质性膀胱炎归属于中医“淋证”范畴，并首次提出把中药、针刺、推拿等方法作为治疗推荐。

红鹿合剂是周智恒教授（上海市名老中医）经验方，具有清热解毒、除湿止痛的功效，现已制成上海中医药大学附属龙华医院的院内制剂。方中以红藤、鹿衔草为君药，发挥清热解毒、除湿止痛之效；且鹿衔草具有补肾作用，而肾主水，与膀胱相表里，从而有助于补肾以实膀胱。以黄柏、败酱草、白花蛇舌草为臣药，以发挥清热解毒作用；其中的黄柏，《雷公炮制药性解》[20]言其能“泻下焦隐伏之火，除脐下痛，补肾水衰，止血痢，治痈疮，利小便，除湿热”；败酱草，性辛散善降，其清热解毒之效可达上、中、下三焦；白花蛇舌草兼具清热解毒、消痈之功；三者清降相合，热毒得泄。土茯苓、车前子利水通淋亦为臣药，《本草纲目》[21]指出土茯苓能“健脾胃，强筋骨，去风湿，利关节，止泄泻。”《神农本草经》[22]言车前子能“主气癃、止痛，利水道小便，除湿痹。”两者利水通淋，配合红藤、鹿衔草除湿，使邪有所出。延胡索味苦、辛，能治一身上下诸痛，配伍当归、红花活血化瘀，助君、臣药行气止痛。诸药配合，能清能降，能利能散，攻补兼施，可使热清、湿除、毒解、瘀散。

现代药理学研究表明，其君药红藤（大血藤）醇提取物具有抗炎、镇痛、止血作用，能够降低小鼠耳肿胀度、痛阈值，以及改善兔肝脏出血[23]。鹿衔草水提物具有抑菌、抗炎的功效[24]，能够降低脂多糖（LPS）诱导的一氧化氮（NO）的释放以及减少BV-2 细胞内肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等炎症因子[25]。

本研究结果显示：治疗12 周后，试验组的总有效率为78.95%（45/57），对照组为63.16%（36/57）；组间比较，试验组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。同时，治疗后，2 组患者的间质性膀胱炎症状指数（ICSI）评分、盆腔疼痛和尿频尿急症状调查表（PUF）评分、焦虑自评量表（SAS）评分和中医证候积分均较治疗前明显下降（P＜0.05 或P＜0.01），且试验组对ICSI 评分、PUF评分和中医证候积分（包括尿频、尿急、尿痛、排尿灼热等）的下降作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。研究结果表明，红鹿合剂联合托特罗定的治疗方案较单纯托特罗定治疗能够明显改善患者的尿频、尿急、尿痛等症状，缓解患者的心理焦虑，改善患者的生活质量，具有安全性高、有效率高的特点。但本研究仍存在一定局限性：由于本研究仅为单中心、单盲法的随机对照研究，且研究数据均为主观性观察指标，研究结果可能存在一定偏倚，故确切的结论有待进一步开展多中心、大样本、采用客观化评价指标的随机对照研究来加以证实。

综上所述，红鹿合剂联合托特罗定能够有效治疗湿热下注型间质性膀胱炎患者的尿频、尿急、尿痛等症状，降低发作频率，缓解患者的心理焦虑，改善患者的生活质量。