补肾健脾方治疗2型糖尿病合并骨质疏松症的临床观察

2023-10-10李东玲潘凯瑶潘梓珊刘峰季兵

广州中医药大学学报 2023年10期

李东玲，潘凯瑶，潘梓珊，刘峰，季兵

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广州中医药大学第三附属医院，广东广州 510170；3.广东祈福医院，广东广州 511400）

2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）合并骨质疏松症（osteoporosis，OP）是指2型糖尿病患者糖代谢紊乱引起的以骨量减少、骨强度下降以及（或者）发生脆性骨折为特征的全身代谢性骨病，是糖尿病常见并发症之一[1]。据调查显示糖尿病患者并发骨质疏松症的发病率为33%[2]。2 型糖尿病合并骨质疏松症临床多表现为全身疼痛、驼背，甚至发生脆性骨折等[3]。目前，临床上治疗2 型糖尿病合并骨质疏松症主要是调整生活方式、控制血糖以及改善骨代谢。改善骨代谢的药物主要包括钙剂及维生素D、骨形成促进剂、抗骨质吸收剂等[4]。但有文献报道其存在严重不良反应，如全身疼痛、股骨骨折等[5]。与西医相比，中医药不仅能减轻2 型糖尿病合并骨质疏松症患者的临床症状，而且不良反应低，患者用药依从性高[6]。补肾健脾方为季兵教授的经验方，具有补肾益精、健脾益气、强筋健骨之功效，临床用于治疗2型糖尿病合并骨质疏松症患者，常可取得令人满意的疗效。基于此，本研究采用随机对照方法，进一步探讨补肾健脾方治疗脾肾两虚型2型糖尿病合并骨质疏松症患者的临床疗效及其作用机制。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2021年4月至2022年6月在广东祈福医院门诊及住院部接受治疗的60例脾肾两虚型2型糖尿病合并骨质疏松症患者为研究对象。依照就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分成观察组和对照组，每组各30 例。本试验已通过广东祈福医院伦理委员会的审核批准（批件号：2/2021-057），同时参与试验的患者均已签署了相关知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准（1）2 型糖尿病诊断标准：参考《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[7]中的诊断标准：存在“三多一少”等糖尿病症状，加上随机血糖≥ 11.1 mmol/L；或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量试验（OGTT）的餐后2 h 血糖（2hPG）≥11.1 mmol/L；或糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%。（2）2型糖尿病合并骨质疏松症诊断标准：参考《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》[8]中的诊断标准：①符合上述（1）中2 型糖尿病诊断标准；②骨密度T值≤-2.5，或发生过脆性骨折，补充钙剂或其他治疗骨质疏松症的药物有效，或影像学检查已确诊。

1.2.2 中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]中有关消渴病以及骨质疏松症中有关脾肾两虚证的辨证标准。

1.3 纳入标准①年龄为45～75岁，性别不限；②符合上述中西医诊断标准；③12 周内未使用糖皮质激素等影响骨代谢的药物；④自愿参加本研究并已签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺、垂体等器官病变引起的继发性骨质疏松症患者；②近期口服性激素、止痛药等影响骨代谢水平药物的患者；③新近发生骨折的患者；④骨骼严重破坏，无劳动能力的患者；⑤存在严重肝肾功能损害的患者；⑥妊娠期或哺乳期妇女；⑦对本研究所用药物过敏的患者；⑧无法按照要求完成全部疗程治疗的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 基础治疗 2 组患者均给予糖尿病饮食，适当运动，戒不良嗜好（吸烟、饮酒等）；同时，通过胰岛素将血糖调控在目标范围：FPG ≤7.0 mmol/L，2hPG ≤10.0 mmol/L，HbA1c ≤7.0%。1.5.2 对照组在上述基础上给予碳酸钙D3 片治疗。用法：碳酸钙D3 片（商品名：钙尔奇；生产厂家：惠氏制药有限公司；批准文号：国药准字H10950029），口服，每次10 mg，早晚2 次服用，连续使用12周。

1.5.3 观察组在对照组的基础上给予补肾健脾方治疗。补肾健脾方的药物组成：制大黄10 g，淫羊藿12 g，黄精12 g，鹿角胶15 g，沙苑子15 g，制何首乌15 g，黄芪30 g，山药30 g，葛根30 g，丹参30 g。采用等剂量颗粒剂（由广东祈福医院制剂室生产，广东祈福医院中药房提供）。每天1剂，分早晚2次冲服，连续使用12周。

1.6 观察指标及疗效评价标准

1.6.1 中医证候疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]制定中医证候评分量表，主症包括口渴喜饮、口干、尿多、腰背疼痛、腰膝酸软，次症包括头晕目眩、耳鸣耳聋、食少、下肢痿弱且乏力不能持重、心悸失眠、舌质淡红、苔薄白、脉沉细。按照症状的严重程度分无、轻度、中度、重度4级，主症分别计为0、2、4、6分，次症分别计为0、1、2、3分，主症分数与次症分数之和为其中医证候积分。然后，根据治疗前后中医证候积分的变化情况评定中医证候疗效。具体中医证候疗效标准：显效：临床表现显著好转，证候积分减少≥70%；有效：临床表现有所好转，30%≤证候积分减少＜70%；无效：临床表现无好转，证候积分减少＜30%。证候积分减少率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%；总有效率=（显效例数＋有效例数）/总病例数×100%。

1.6.2 实验室指标检测分别于治疗前和治疗12周后检测患者的血糖指标（FPG、2hPG、HbA1c）、骨转换指标[β 胶原降解产物（β-CTX）、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（PINP）、骨钙素（OC）、碱性磷酸酶（ALP）]及血清生长激素（GH）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平。

1.6.3 疼痛程度评估采用视觉模拟量表（VAS）评分法评估患者的疼痛程度，即由患者在一把标有0～10 数字的尺子上选出1 个能代表其疼痛程度的数字；数字越小，表示疼痛程度越轻。分别于治疗前和治疗12周后各进行1次评价。

1.6.4 安全性评价观察2 组患者治疗过程中不良反应发生情况以及肝、肾功能等安全性指标的变化情况，以评价2组治疗方案的安全性。

1.7 统计方法应用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者脱落情况及基线资料比较研究过程中，观察组无失访脱落病例，30 例患者均完成全部疗程的治疗；对照组失访脱落1例，有29 例患者完成全部疗程的治疗。观察组30 例患者中，男14例，女16例；年龄47～72岁，平均（57.56±6.01）岁；2 型糖尿病总病程2～ 9年，平均（4.50 ±1.63）年。对照组29 例患者中，男14例，女15例；年龄46～ 70岁，平均（56.86 ± 6.42）岁；2 型糖尿病总病程2～9年，平均（4.17±1.83）年。2 组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 组患者中医证候疗效比较表1 结果显示：治疗12周后，观察组的总有效率为90.00%（27/30），对照组为55.17%（16/29），组间比较（χ2检验），观察组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组2型糖尿病合并骨质疏松症患者中医证候疗效比较Table 1 Comparison of TCM syndrome clinical efficacy between the two groups of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis[例（%）]

2.3 2组患者治疗前后血糖指标比较表2结果显示：治疗前，2 组患者的FPG、2hPG、HbA1c 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的FPG、2hPG、HbA1c 水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），且观察组对FPG、2hPG、HbA1c 水平的下降作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组2型糖尿病合并骨质疏松症患者治疗前后血糖指标比较Table 2 Comparison of blood glucose indicators between the two groups of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis before and after treatment （）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

2.4 2组患者治疗前后骨转换指标比较表3结果显示：治疗前，2 组患者血清β-CTX、PINP、OC、ALP 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者血清OC 水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），血清β-CTX、PINP、ALP 水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），且观察组对血清OC 水平的升高作用及对血清PINP、ALP水平的下降作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而对血清β-CTX 水平的下降作用有优于对照组趋势，但差异无统计意义（P＞0.05）。

表3 2组2型糖尿病合并骨质疏松症患者治疗前后骨转换指标比较Table 3 Comparison of bone turnover indicators between the two groups of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis before and after treatment （）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

2.5 2 组患者治疗前后GH/IGF-1 轴及疼痛程度VAS 评分比较表4 结果显示：治疗前，2 组患者血清GH、IGF-1 水平及疼痛程度VAS 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者血清GH、IGF-1水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），VAS 评分均较治疗前明显下降（P＜0.05），且观察组对血清GH、IGF-1 水平的升高作用及对VAS 评分的下降作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组2型糖尿病合并骨质疏松症患者治疗前后GH/IGF-1轴及疼痛程度视觉模拟量表（VAS）评分比较Table 4 Comparison of GH and IGF-1 levels and pain visual analogue scale（VAS）scores between the two groups of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis before and after treatment（）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

2.6 安全性评价治疗过程中，2 组患者的肝肾功能等安全性指标均处于正常范围；对照组有1例患者出现恶心欲呕，但症状较轻，经对症治疗后好转，不影响研究进展；观察组患者均未出现不良反应。

3 讨论

随着人口老龄化，2 型糖尿病的发病率逐年升高，我国糖尿病患病率约为11.2%，2 型糖尿病患病人数达1.14 亿[10]。2 型糖尿病患者骨密度水平较健康人降低，发生骨折的风险较健康人显著增加，可引起较高的致残率，严重影响了患者的生活质量。2 型糖尿病合并骨质疏松症的发病机制尚未完全明确，考虑与高血糖状态、氧化应激、相关细胞因子和激素水平变化等有关[11]。近年来，激素水平变化与2型糖尿病合并骨质疏松症的相关性研究逐渐受到重视。

根据2型糖尿病合并骨质疏松症的临床表现和病机特点，可将其归属于中医学“消渴”合并“骨痿”“骨枯”“骨痹”的范畴。其病位在肾，与脾关系密切，病性以虚为主。《石室秘录·消渴》曰：“消渴之证，虽有上中下之分，其实皆肾精不足也。”由此可见，消渴病与肾精亏虚关系密切。《丹溪心法》云：“消肾，肾虚受之，腰膝枯细，骨节酸疼。”季兵教授结合自身多年的临床经验，指出2型糖尿病合并骨质疏松症患者以脾肾两虚证最为多见。消渴病肾气亏虚，久之则阴阳两虚，上不能输布津液于肺，下不能司膀胱之开阖，从而出现口渴多饮、多尿等消渴病的常见症状。同时，肾主骨、生髓，肾虚则髓衰骨枯，出现腰膝枯细、关节疼痛等症状。肾为先天之本，脾为后天之本，二者相互资生；肾阳虚则造成先天之精难以助力后天脾之运化，导致脾主肌肉功能受损而出现肌肉羸弱症状；脾肾皆虚则可导致骨痿、骨枯、骨痹。因此，在治疗上应以补肾益精、健脾益气、强筋健骨为原则。

本研究采用的补肾健脾方为季兵教授经验方，临床用于治疗2 型糖尿病合并骨质疏松症患者，常可取得令人满意的疗效。方中以淫羊藿、黄芪为君药，淫羊藿补肾阳、强筋骨；黄芪健脾益胃、补中益气，两者合用可补脾肾、强筋骨。鹿角胶、山药、丹参为臣药，鹿角胶、山药补益脾肾，益气养精；丹参行血活血，化脏腑瘀滞。黄精、沙苑子、制何首乌、制大黄为佐药，黄精补气养阴、健脾益肾，沙苑子补肾助阳，制何首乌补肝肾、益精血、强筋骨、化浊降脂，三药合用补益气血阴阳；制大黄活血通经，佐助丹参活血化瘀之功。葛根为使药，能滋阴生津、升阳止渴。制大黄、葛根性寒凉，可解全方温补之热。全方药物以咸甘、味为多，主入脾、肾经。诸药合用，共奏补肾益精、健脾益气、强筋健骨之功效。现代药理学研究发现，补肾健脾方中的组成药物淫羊藿、黄芪可有效作用于骨质疏松症。淫羊藿有效成分淫羊藿苷属于黄酮苷类化合物，可以促进骨髓间充质干细胞的成骨分化、抑制破骨细胞增殖[3]。同时，淫羊藿苷能够增强暴露于过载的成骨细胞的增殖，促进MC3T3-E1细胞的分化和矿化，通过调控Runx2 启动子和Wnt/β-catenin 途径对成骨细胞分化造成影响[12]。梁美婷等[13]研究发现，黄芪有效成分黄芪果糖制剂可改善D-半乳糖雄性小鼠股骨骨小梁微观结构、增强股骨生物力学性能，增加D-半乳糖雄性小鼠的肌肉质量。黄芪的另一有效成分黄芪多糖可通过促进相关成骨标志物表达以及β-catenin 入核，从而促进MC3T3-E1 细胞增殖及成骨分化[14]。本研究结果显示：治疗12 周后，观察组的总有效率为90.00%（27/30），对照组为55.17%（16/29），组间比较，观察组的中医证候疗效明显优于对照组，且观察组对空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）水平和血清β 胶原降解产物（β-CTX）、总I型胶原氨基端延长肽（PINP）、碱性磷酸酶（ALP）水平以及疼痛程度视觉模拟量表（VAS）评分的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明补肾健脾方治疗脾肾两虚型2 型糖尿病合并骨质疏松症患者疗效确切，可有效调控患者血糖水平，改善患者骨代谢指标，减轻患者疼痛症状。

生长激素/胰岛素样生长因子（GH/IGF-1）轴对促进骨的生长发育和维持骨量稳定、调控血糖具有重要意义。GH 对机体的大部分作用是通过诱导IGF-1 而实现，包括对骨组织的作用[15]。GH 可增加骨骼中局部IGF-1 mRNA 的表达，从而刺激IGF-1 的产生[16]。相关研究[17]发现，缺失IGF-1 受体（IGF-1R）的成骨细胞增殖能力受抑制，而凋亡活性增加，导致骨小梁减少和矿化不足。Liu H C等[18]将IGF-1 基因转染到去除卵巢的大鼠体内，与对照组相比，实验组大鼠IGF-1、骨代谢指标、骨小梁厚度以及数量等指标均有明显改善。李彬等[19]的研究发现，2 型糖尿病合并骨质疏松症患者血清IGF-1表达水平与骨形态发生蛋白、骨钙素、骨密度呈正相关，与β-CTX、PINP 呈负相关，表明IGF-1表达异常可破坏骨代谢调节。此外，杨宏芳等[20]的研究发现，IGF-1 可激活骨骼中的IGF-1 受体（IGF-1R），通过增加葡萄糖转运子4（GLUT4）来增强骨骼肌对葡萄糖的摄取，通过抑制糖异生和调控糖自稳基因如葡萄糖6磷酸酶等来提高胰岛素敏感性和降低血糖。这些研究都证明GH/IGF-1 轴在改善骨代谢以及调控血糖中扮演着重要的角色。本研究结果显示：治疗后，2 组患者血清GH、IGF-1 水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对血清GH、IGF-1 水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明补肾健脾方可能通过调控GH/IGF-1 轴的表达而发挥治疗作用。

综上所述，补肾健脾方能够有效缓解脾肾两虚型2型糖尿病合并骨质疏松症患者临床症状，改善患者血糖水平，促进骨形成，增加骨强度，减轻疼痛症状，其机制可能与上调GH/IGF-1 轴的表达有关。但由于本研究样本量较小，观察时间较短，研究结果可能存在偏倚，因此，确切的结论有待进一步深入研究加以证实。