合并慢性阻塞性肺疾病对重症肺炎死亡率的影响以及重症肺炎中医证型分布特点分析

董洪珍，张伟

（广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）被定义为提示急性呼吸道感染的体征和症状的组合，并伴有胸片上的浸润[1]。下呼吸道感染是全球第四大死因[2]。据估计，每年有超过150 万成年人因CAP 而住院。需要住院治疗的CAP 的年发病率为每10 万名成人中有649 例患者，即相当于每年154 名成人中就有1 例CAP 患者需要住院治疗[3]。在不需要住院治疗的CAP 患者中，死亡率较低；而需要住院治疗的患者的住院死亡率要高得多，约7%～13%左右[4]。当普通肺炎患者疾病进展恶化到重症肺炎时，其院内死亡率可达17%～31%[5]。

尽管过去几十年对重症肺炎的管理取得了较大进展，但重症肺炎仍然是全球感染导致死亡的主要原因[6-7]。重症肺炎患者病情严重，如果不及时治疗，会迅速发展为休克甚至多器官功能障碍[8]。因此，早期识别重症肺炎的影响因素对于改善患者的预后具有重要意义。然而，有关重症肺炎患者死亡的危险因素的研究报道仍然很少。因此，本研究通过调查重症肺炎住院死亡率的相关危险因素，分析合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）对重症肺炎死亡率的影响，以期为临床重症肺炎的管理提供一定帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组采用回顾性研究方法，收集2018 年1 月1 日～2020 年12 月31 日期间在广州中医药大学第一附属医院呼吸与危重症医学科住院治疗且第一诊断为重症肺炎的患者，共431 例。根据存活情况将患者分为存活组370 例和死亡组61 例。本研究符合医学伦理学要求并通过广州中医药大学第一附属医院伦理委员会的审核批准（批件号：K-2020-031）。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：参照中华医学会呼吸病学分会制定的《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016 年版）》中重症肺炎的诊断标准[9]。中医辨证标准：参照中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会制定的《社区获得性肺炎中医诊疗指南（2011 版）》[10]中的中医辨证分型标准。

1.2.2 纳入标准 ①于2018 年1 月1 日～2020 年12 月31 日期间在广州中医药大学第一附属医院呼吸与危重症医学科住院治疗；②年龄≥18岁，性别不限；③符合上述重症肺炎的诊断标准，且第一诊断为重症肺炎；④临床资料完整的患者。

1.2.3 排除标准 ①不符合纳入标准的患者；②患有恶性肿瘤，或患有血液系统疾病如白血病或淋巴瘤等的患者；③患有严重肝病如肝衰竭、肝硬化等的患者；④入院后24 h 内缺失血常规、血清乳酸、肾功能、电解质等检测结果的患者；⑤孕妇以及临床资料不完整的患者。

1.3 数据采集采集的数据包括人口学资料、临床资料、实验室参数、中医证型、主要结局指标等。人口学资料包括性别、年龄、身高、体质量、体质量指数（BMI）等；临床资料包括高血压、糖尿病、冠心病、充血性心力衰竭（CHF）、COPD等合并症情况以及序贯器官衰竭估计（SOFA）评分情况；实验室参数包括白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、中性粒细胞计数（NEUT）、单核细胞计数（MONO）、淋巴细胞计数（LY）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）、血清乳酸（LAC）、血清钠离子（Na+）和钾离子（K+）、血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、血清尿素氮与血清肌酐比值（BUN/Scr）等；中医证型方面，针对重症肺炎患者，主要分为邪陷正脱证、热闭心包证、痰热壅肺证、痰浊阻肺证、肺热腑实证、气阴两虚证等6种证型；主要结局指标为30 d死亡率，记录住院时间及死亡时间。

1.4 研究方法根据存活情况将患者分为存活组和死亡组，分析2组重症肺炎住院患者的中医证型分布特点；通过采用单因素分析、多因素分析以及Cox 回归分析确定重症肺炎住院死亡率的相关危险因素，分析合并COPD 对重症肺炎死亡率的影响。

1.5 统计方法应用Stata/IC 15.0 统计软件进行数据的统计分析。数据为连续变量，符合正态分布者以均数± 标准差（）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布者以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验。数据为分类变量者以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。根据是否合并COPD 制作生存分析曲线，采用Log-rank 检验分析曲线间差异是否有统计学意义。采用Cox 回归进行多因素分析；采用Cox 回归逐步后退方法，将P≥0.05 的混杂因素剔除，确定COPD 合并症与30 d 死亡率的关系，并以95%置信区间（CI）的风险比（HR）表示；将未合并COPD 作为参照组，采用模型1 和模型2 进行校正，其中模型1 的混杂因素包括年龄、性别、BMI、合并CHF，模型2 的混杂因素包括年龄、性别、BMI、合并CHF、SOFA 评分、BUN/Scr、邪陷正脱证、热闭心包证、气阴两虚证；采用phtest 检验观察HR 随时间改变的趋势。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的一般资料比较表1结果显示：相对于存活组，死亡组患者的年龄更大，BMI 更低，SOFA 评分、男性比例以及合并CHF、COPD 比例更高，组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 2组重症肺炎患者的一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients with severe pneumonia（）

表1 2组重症肺炎患者的一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients with severe pneumonia（）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，组间比较

2.2 2 组患者的实验室参数比较表2 结果显示：相对于存活组，死亡组患者的BUN/Scr更高，差异有统计学意义（P＜0.01）；而2 组患者的WBC、PLT、NLR、MLR、LAC、Na+、K+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 2组重症肺炎患者的实验室参数比较Table 2 Comparison of laboratory parameters between the two groups of patients with severe pneumonia [或M（P25，P75）]

表2 2组重症肺炎患者的实验室参数比较Table 2 Comparison of laboratory parameters between the two groups of patients with severe pneumonia [或M（P25，P75）]

注：①P＜0.01，组间比较

2.3 2组患者的中医证型分布情况比较表3结果显示：431 例重症肺炎患者中，邪陷正脱证64例、热闭心包证69例、痰热壅肺证74例、痰浊阻肺证80例、肺热腑实证69例、气阴两虚证75 例。2 组患者的中医证型分布情况比较，死亡组的邪陷正脱证、热闭心包证高于存活组，而气阴两虚证低于存活组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01），即辨证为邪陷正脱证、热闭心包证的患者死亡率更高，而辨证为气阴两虚证的患者存活率更高。

表3 2组重症肺炎患者的中医证型分布情况比较Table 3 Comparison of the distribution of TCM syndrome types between the two groups of patients with severe pneumonia [例（%）]

2.4 合并COPD 的重症肺炎患者的生存分析如图1 所示，随时间推移，合并COPD 的重症肺炎患者，其存活率相对更低，经Log-rank 检验，两条曲线差异有统计学意义（P＜0.01）。

图1 合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）的重症肺炎患者的生存分析曲线图Figure 1 Survivorship curve for severe pneumonia patients complicated with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）

2.5 重症肺炎患者住院死亡率相关危险因素的多因素分析表4 结果显示：经多因素分析，性别、合并COPD、SOFA 评分、邪陷正脱证和热闭心包证是重症肺炎患者住院死亡率的危险因素，即男性、合并COPD、较高的SOFA 评分以及辨证为邪陷正脱证和热闭心包证的重症肺炎患者具有较高的死亡风险，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 重症肺炎患者住院死亡率相关危险因素的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of risk factors associated with in-hospital mortality in patients with severe pneumonia

2.6 不同校正模型下合并COPD 的重症肺炎患者的死亡风险分析表5 结果显示：无论是经模型1（包括年龄、性别、BMI、合并CHF）校正，抑或是经模型2（包括年龄、性别、BMI、合并CHF、SOFA 评分、BUN/Scr、邪陷正脱证、热闭心包证、气阴两虚证）校正后，合并COPD 的重症肺炎患者仍有较高的死亡风险，其HR（95%CI）分别为3.1（1.8-5.2）和2.1（1.0-1.2），差异均有统计学意义（P＜0.01）。此外，为观察HR 是否随时间变化而变化，采用Cox 回归比例风险假定检验（phtest 检验），根据多因素分析结果，将P＜0.05 的因素纳入为混杂因素，如图2 所示，两条曲线大致平行，提示风险系数并不随时间改变而变化。

表5 不同校正模型下合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）的重症肺炎患者的死亡风险分析Table 5 Death risk analysis for patients with severe pneumonia complicated with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）under different corrected models

3 讨论

本研究结果显示，合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）的重症肺炎患者有着更高的死亡风险，是影响重症肺炎死亡率的独立危险因素。此外，本研究亦揭示了辨证为邪陷正脱证、热闭心包证的重症肺炎患者亦有着较高的死亡风险。

COPD 的特征是由不同程度的呼吸性细支气管炎和肺气肿引起的气流阻塞[11]。最常见的风险因素是吸烟，其次是环境颗粒物、家庭空气污染和职业颗粒物[12]。女性和男性的COPD 患病率分别为2%和3%[12]。在全球范围内，COPD 是导致残疾的第八大原因[13]，也是导致死亡的第三大原因[2]。

COPD 是肺炎的最大风险因素。许多研究已经证明了这一点。在一项以人口为基础的研究中，对46 237 名年龄至少65 岁的老年人进行了为期3 年的肺炎发生的研究，结果显示：在多变量分析中，COPD 是与肺炎最密切相关的因素（HR 为2.41，95%CI 为2.19-2.65）[14]。而在另一项基于人群的队列研究中，发现所有需要住院治疗的肺炎病例中，COPD患者的肺炎年发病率为9 369/10万，是非COPD 患者的18 倍[15]。此外，在不同研究中，与肺炎独立相关的危险因素除了COPD外，还包括年龄增加和体质量指数（BMI）降低[16-17]，这亦支持了本研究所得出的随着BMI 的增加，重症肺炎患者的存活几率相对更高的结论。

COPD 患者引起肺炎的发病机制主要包括肺微生物组的变化、肺免疫功能异常和病原体毒力三个方面。肺微生物组的改变可能在发病机制中起关键作用。正常肺的特征是微生物组数量少，但细菌群落多样性高[18-19]。尽管一半的细菌群落附着在肺泡壁上，但仍有微生物以浮游生物形式自由生活在肺泡空间[20]。正常微生物群主要由厌氧生物组成[21]。相反，在COPD 患者中，肺部微生物组存在失调，其特征是微生物的数量和类型发生变化，表现为微生物数量多，但细菌群落多样性低[22]。在肺的免疫功能中，巨噬细胞和表面活性剂起重要作用。巨噬细胞对入侵生物体进行吞噬，并作为第一防御机制[23]，表面活性剂对细菌具有调节作用，使巨噬细胞能够发挥吞噬作用[19]。此外，低氧血症导致局部炎症和免疫功能障碍[19]。由于COPD 患者的肺泡功能障碍，导致了巨噬细胞功能异常和表面活性剂降解，从而引起肺的免疫功能异常。基于此，我们认为由于COPD 患者肺部微生物组失调以及免疫功能障碍，故合并COPD 的重症肺炎患者死亡率更高。

COPD 急性加重期常导致死亡风险增加和生活质量下降[24]，为了防止COPD 反复加重并减少相关的住院人数，一些药物疗法，如长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）、吸入性糖皮质激素（ICS）和长效β-激动剂（LABA）已经被开发。特别是ICS 用于治疗反复发作的患者，通常建议与LABA 和/或LAMA 联合使用，以减少病情恶化的持续时间、频率和严重程度，并提高患者的生活质量[25-26]。然而，ICS相关的安全问题仍然是一个严重的问题。ICS 是有效但非特异性的抗炎剂，由于ICS 的广泛应用，考虑对宿主免疫的潜在危害是重要的，这可能会加速呼吸道感染的发生[27]。一些研究[28-29]表明，ICS可能导致多种不良反应，如上呼吸道感染、肺炎和口咽念珠菌病等。因此，合并COPD 的重症肺炎患者，既往普遍有使用ICS 的病史，这也导致了该类患者往往存在免疫功能异常，故在对于COPD 患者的日常管理中，当没有ICS 使用指征时，应尽量避免应用。

此外，辨证为邪陷正脱证、热闭心包证的重症肺炎患者亦有着较高的死亡风险。这是由于重症肺炎患者进展至正气衰竭阶段，正气不能抵御病邪侵袭，邪陷于里而表现为邪陷正脱证；或邪热内陷，逆传心包而表现为热闭心包证。此两种证型均为危重征象，故死亡率较其他证型均更高。

综上所述，合并COPD 是影响重症肺炎死亡率的独立危险因素，而辨证为邪陷正脱证、热闭心包证的重症肺炎患者亦有着较高的死亡风险。