利那洛肽治疗便秘型肠易激综合征的快速卫生技术评估 Δ

冷玉静，方胡凤，杨 浩，苏 丹 （南京医科大学附属常州市第二人民医院药学部，江苏 常州 213000）

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种常见的胃肠功能紊乱性疾病，临床上以腹痛、腹胀并伴有排便习惯或大便性状发生改变为主要特征，症状多反复发作或慢性迁延[1]。依照罗马Ⅲ诊断标准，根据患者的排便习惯和大便性状是否发生改变可将IBS分为4种亚型——便秘型、腹泻型、混合型和不定型[2]。其中，便秘型IBS（IBS with constipation，IBS-C）约占IBS 的三分之一，且女性发病率高于男性。IBS-C 具有腹痛、腹胀、排便困难、大便干结以及里急后重等系列症状[3]，严重影响患者的生活质量，且反复就医给患者带来的医疗成本也较高。临床上常用的通便类药物虽能缓解IBS-C患者的便秘症状，但无法解决患者腹痛、腹胀等不适；而常用的5-羟色胺受体3 拮抗剂虽可减轻患者腹痛症状，但可能会增加便秘风险[4]。因此，临床需要寻求一种既可解决排便困难又能缓解腹痛、腹胀的药物来治疗IBSC。利那洛肽（linaclotide）是第一个应用于临床的鸟苷酸环化酶C（guanylate cyclase-C，GC-C）激动剂类药物，主要用于治疗IBS-C 且效果显著[5]，该药于2021 年3 月进入我国国家医保目录。但与传统治疗药物相比，利那洛肽在我国上市时间较短，临床治疗经验有限且价格相对高昂。为进一步明确该药的临床疗效和经济性，帮助临床进行治疗方案选择，有必要结合现有证据对其有效性、安全性和经济性进行综合评估。

近年来，快速卫生技术评估（rapid health technology assessment，rHTA）通过系统检索、收集和评价临床证据，可快速评估药物的有效性、安全性、经济性，从而辅助药物遴选和临床决策[6]。本研究采用rHTA 方法对利那洛肽治疗IBS-C 的有效性、安全性和经济性进行评估，以期为临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

有效性和安全性研究的纳入标准为：（1）研究对象为IBS-C 患者，患者性别、年龄、种族以及病程均不限。（2）干预措施为利那洛肽，对照措施为安慰剂或其他阳性对照药，剂量和疗程均不限。（3）有效性评价指标包括：美国FDA 推荐的联合终点、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）建议的终点、完全自发排便（complete spontaneous bowel movement，CSBM）应答情况、首剂24 h内自发性排便（spontaneous bowel movements，SBM）应答率、1周内 SBM应答率、第1次SBM应答时间、症状充分缓解率、腹痛缓解率、腹胀缓解率、便秘缓解率、整体症状缓解率、生活质量评分改善率、IBS严重程度改善情况等。安全性指标包括：腹泻、胀气、腹痛、腹胀、头痛、上呼吸道感染等不良反应发生率和因不良反应中断治疗的发生率。其中，FDA推荐的联合终点包括：12周内，患者至少有6周在同一周内满足以下2个标准——每日最严重腹痛评分均值较基线改善≥30%；与基线相比，CSBM 增加≥1 次。EMA 建议的终点为：12 周内腹痛或不适反应者的平均腹痛/不适评分（11 分制）降低≥30%，且与基线相比没有恶化，并能持续6 周及以上。CSBM 应答：至少75%的时间（即12 周内有9周）内每周CSBM≥3 次，并且每周较基线增加≥1 次。症状充分缓解率：12周内IBS症状至少有9周达到“充分缓解”的患者比例。整体症状缓解率：12周内均为“部分缓解”“显著缓解”“完全缓解”，或12 周内至少有6 周为“显著缓解”或“完全缓解”的患者比例。生活质量评分采用肠易激综合征-生活质量量表（Irritable Bowel Syndrome-Quality of Life Measure，IBS-QOL）测量，生活质量评分改善率为：评分≥14分的患者比例。（4）研究类型为包含利那洛肽在内的HTA 报告、系统评价或Meta分析。

药物经济性研究的纳入标准为：来自各个国家和地区的研究者发表的有关利那洛肽治疗IBS-C 的药物经济学研究，药物经济学评价方法不限。

本研究的排除标准包括：（1）以会议摘要形式发表的研究；（2）重复发表的文献；（3）无法获取全文或数据缺失的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据、维普网、中国生物医学文献服务系统以及国内外卫生技术评估机构的官方网站。英文检索式为“linaclotide AND（（metaanalysis）OR（systematic review）OR（economic）OR（cost）OR（cost-effectiveness）OR（cost utility）OR（HTA）OR（health technology assessment））”；中文检索式为“利那洛肽 AND（（Meta 分析）OR（系统评价）OR（荟萃分析）OR（经济）OR（成本）OR（费用）OR（HTA）OR（卫生技术评估）OR（卫生技术评价））”。检索时限均为建库起至2023年3月。

1.3 文献筛选、资料提取及质量评价

由2名评估者独立依据纳入与排除标准对文献进行筛选，提取资料包括第一作者、纳入研究数量、研究人群、样本量、干预措施、对照措施以及结局指标。药物经济学研究还需提取研究角度、研究类型等内容。对于同样的结局指标，若多篇系统评价/Meta 分析的研究结果均有报道，以文献质量评价结果最高的评估数据进行描述；若文献质量相当，则结合纳入研究的发表时间以及样本量情况进行综合考虑。如遇分歧，由2名评估者相互讨论或咨询第三方协调解决。

采用国际卫生技术评估组织协会制定的HTA checklist 评价HTA 报告的质量[7]；采用系统评价方法学质量评价工具（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews，AMSTAR）量表评价系统评价/Meta 分析的质量[8]；采用卫生经济评估报告标准量表（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards，CHEERS）评价药物经济学研究的质量[9]。

1.4 数据处理

本研究采用描述性分析方法对纳入研究的数据进行分析。临床结局指标的效应量以风险比（risk ratio，RR）、95%置信区间（confidence interval，CI）以及一种治疗方案优于其他治疗方案的概率（P-score值）表示，不同研究间的异质性通过I2统计量来检验（I2＜50%说明同质性好，各研究间的异质性小）。统计学的显著性标准以文献原文为准。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得1 389 篇文献，参照筛选流程进行逐层筛选，最后纳入文献11 篇[10—20]，其中7 篇为系统评价/Meta 分析[10—16]，4 篇为药物经济学研究[17—20]。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征和研究质量

纳入的7 篇系统评价/Meta 分析包括4 篇英文文献和3篇中文文献。7篇文献均未提供基金资助信息，1篇文献未考虑单个研究的偏倚风险[10]，2 篇文献未提供异质性解释[15—16]，2 篇文献未说明相关利益冲突[10，14]。其中，高质量文献4篇[11—13，16]，中等质量文献2篇[14—15]，低质量文献1篇[10]。纳入的4篇经济学研究中，仅有1篇文献缺乏不确定性说明[17]，1 篇文献缺乏异质性说明[19]，文献总体质量良好。结果见表1、表2。

表2 纳入药物经济学研究的基本特征

2.3 有效性评价

2.3.1 FDA推荐的联合终点

2 项研究报道了FDA 推荐的联合终点[11，13]。文献[11]结果显示，与利那洛肽290 μg 组相比，安慰剂组中未能达到FDA 推荐的联合终点的患者数量明显增多[RR＝0.80，95% CI（0.76，0.85），P＜0.05]。文献[13]结果显示，利那洛肽所有剂量组均比安慰剂组更有效；且与鲁比前列酮组、普卡那肽组和替纳帕诺组相比，利那洛肽290 μg，qd被认为是4种药物中最为有效的治疗方案[RR＝0.81，95% CI（0.76，0.86）]。

2.3.2 CSBM应答情况

5项研究报道了CSBM应答情况，包括CSBM应答、1 周内SBM 应答率、首剂24 h 内SBM 应答率、CSBM 增加和第1 次SBM 应答时间等[11—15]。文献[14]结果显示，与安慰剂相比，利那洛肽可明显改善IBS-C 患者的CSBM 应答[RR＝3.03，95% CI（2.41，3.82），P＜0.05]。文献[13]结果显示，利那洛肽290 μg 组[RR＝0.76，95% CI（0.65，0.88），P＜0.05]和利那洛肽500 μg 组[RR＝0.77，95% CI（0.63，0.95），P＜0.05]的CSBM 应答情况均显著优于安慰剂组；利那洛肽250、290、500 μg组间比较均无显著性差异（P＞0.05）；与其他IBS-C治疗药物（鲁比前列酮、普卡那肽和替纳帕诺）的间接证据比较结果显示，使用利那洛肽290 μg，qd 患者的CSBM 应答情况最好（P-score＝0.76）。1项来自日本的Meta分析结果显示，使用利那洛肽[RR＝1.95，95% CI（1.51，2.39）]、依洛西巴特[RR＝5.69，95% CI（3.31，8.07）]和鲁比前列酮[RR＝2.41，95% CI（0.82，4.01）]的患者在1 周内SBM应答率变化方面均优于安慰剂组；依洛西巴特10 mg组在1周内SBM应答率、CSBM增加以及第1次SBM应答时间等方面排名第1位；鲁比前列酮48 μg组的首剂24 h内SBM应答率排名第1位。该研究指出，上述药物均具有疗效，但依洛西巴特和鲁比前列酮的效果可能更佳[15]。另有一项研究结果显示，利那洛肽组患者首剂24 h 内SBM 应答率显著高于安慰剂组[RR＝1.60，95% CI（1.49，1.72），P＜0.05][14]。

2.3.3 腹痛缓解率

4 项研究报道了腹痛缓解率[10，12—14]，结果均显示，利那洛肽组患者的腹痛缓解率显著高于安慰剂组（P＜0.05）。例如，Black 等[13]的研究结果显示，除利那洛肽250 μg 组之外，利那洛肽290 μg 组[RR＝0.79，95% CI（0.73，0.85），P＜0.05]、利那洛肽500 μg 组[RR＝0.83，95% CI（0.77，0.91），P＜0.05]的患者腹痛缓解率均显著高于安慰剂组；此外，与鲁比前列酮、普卡那肽和替纳帕诺的间接证据比较显示，使用利那洛肽290 μg，qd 患者的腹痛缓解疗效最好（P-score＝0.88）。

2.3.4 腹胀缓解率

2 项研究报道了腹胀缓解率[13，16]，结果显示，与鲁比前列酮、替加色罗、替纳帕诺及安慰剂相比，使用利那洛肽患者的腹胀缓解率最高[RR＝0.78，95% CI（0.74，0.83），P-score＝0.97]，但间接比较显示，各个药物之间均无显著性差异（P＞0.05）[16]。另一篇分析利那洛肽与其他IBS-C 治疗药物（鲁比前列酮、普卡那肽和替纳帕诺）对比安慰剂的间接Meta分析结果显示，替纳帕诺组的疗效最佳[RR＝0.74，95% CI（0.55，1.00），P-score＝0.79]，然而，替纳帕诺组的95% CI 范围较宽且接近1，其对比安慰剂的RR、P-score 与利那洛肽组[RR＝0.78，95% CI（0.71，0.85），P-score＝0.76]均非常接近，因此替纳帕诺缓解腹胀的优势并不明显[13]。

2.3.5 生活质量评分改善率

2项研究报道了生活质量评分改善率[11—12]。一项研究结果显示，与安慰剂相比，利那洛肽可明显改善患者的生活质量评分[RR＝1.38，95% CI（1.09，1.74），P＜0.05][12]。另一项研究则认为，虽然在生活质量评分改善率方面，利那洛肽与安慰剂相比具有一定优势，但由于研究之间异质性显著，且缺少大样本的观察结果，研究数量不足以准确评估倒漏斗图的不对称性，该结论的证据质量较低[11]。

2.3.6 便秘缓解率

2 项研究报道了便秘缓解率[10，14]，结果均显示，与安慰剂相比，利那洛肽能够显著改善IBS-C患者的便秘严重程度[RR＝3.01，95% CI（2.27，3.99），P＜0.000 1[10]；RR＝1.45，95% CI（1.34，1.57），P＜0.000 1[14]]。

2.3.7 症状充分缓解率

2 项研究报道了症状充分缓解率[11，14]，结果均显示，利那洛肽组患者的症状充分缓解率显著优于安慰剂组[RR＝0.73，95% CI（0.65，0.82），P＜0.000 1[11]；RR＝1.63，95% CI（1.27，2.10），P＝0.000 1[14]]。但文献[11]指出，因纳入研究之间存在显著的异质性（I2＝65%，P＝0.06），故该结论的证据质量等级为中等。

2.3.8 整体症状缓解率

4 项研究报道了整体症状缓解率[10—11，13—14]，结果均表明，与安慰剂组相比，利那洛肽组患者的整体症状缓解率更高。一项间接比较结果显示，与鲁比前列酮、普卡那肽和替纳帕诺相比，利那洛肽对比安慰剂的整体症状缓解率更高[RR＝0.80，95% CI（0.77，0.84），P-score＝0.88][13]。

2.3.9 其他有效性评价指标

1 项研究报道了EMA 建议的终点，结果显示，与安慰剂（40.1%）比较，利那洛肽在EMA建议的终点指标上获得改善的患者比例更高[RR＝0.76，95% CI（0.69，0.84），P＜0.05][11]。1项研究报道了IBS严重程度改善情况，结果显示，利那洛肽对IBS 严重程度的改善效果显著优于安慰剂[RR＝1.44，95% CI（1.32，1.57），P＜0.000 1][14]。

2.4 安全性评价

2.4.1 不良反应发生率

1项研究报道了总体不良反应发生率，结果显示，与安慰剂组比较，利那洛肽290 μg 组[RR＝1.12，95% CI（1.04，1.21），P＜0.05]、利那洛肽500 μg 组[RR＝1.24，95% CI（1.01，4.53），P＜0.05]患者的总体不良反应发生均显著增加，而利那洛肽250 μg组与安慰剂组比较差异无统计学意义[RR＝1.13，95% CI（0.81，1.57），P＞0.05]；与其他IBS-C 治疗药物（鲁比前列酮、普卡那肽和替纳帕诺）的间接证据比较结果显示，普卡那肽所致总体不良反应发生率最低（P-score＝0.79）[13]。

3项研究报道了各类不良反应发生率[10，12，14]，结果显示，与安慰剂比较，使用利那洛肽患者的腹泻发生率显著升高[RR＝8.04，95% CI（5.22，12.40），P＜0.000 1[12]；RR＝7.46，95% CI（5.26，10.59），P＜0.000 1[14]]；利那洛肽组患者的胀气发生率也显著升高[RR＝2.31，95% CI（1.27，4.20），P＜0.05][14]；但在腹痛、头痛、腹胀以及上呼吸道感染等不良反应发生率方面，利那洛肽组与安慰剂组比较无显著性差异[10，14]。

2.4.2 因不良反应中断治疗的发生率

2 项研究报道了因不良反应中断治疗的发生率[10—11]。1项研究结果显示，与安慰剂组比较，利那洛肽组患者因不良反应导致治疗中断的发生率显著升高[RR＝3.52，95% CI（2.22，5.58），P＜0.05][10]；另一项研究也证实，患者因服用利那洛肽发生腹泻而导致治疗中断的发生率较安慰剂组更高[RR＝14.75，95% CI（4.04，53.81），P＜0.05][11]。

2.5 经济性评价

1项研究比较了利那洛肽与抗抑郁药用于曾在苏格兰接受过抗痉挛药和/或泻药治疗的中重度IBS-C 患者的经济性。该研究通过建立Markov 模型，从苏格兰国民保健服务体系的角度评估了利那洛肽与抗抑郁药在5年时间内的治疗成本和质量调整生命年（qualityadjusted life years，QALYs）。结果显示，5 年内，与抗抑郁药相比，利那洛肽可使患者多获得0.089 QALYs，同时可产生额外成本659 英镑，增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）为7 370英镑/QALY；基于概率敏感性分析，利那洛肽在20 000英镑/QALY的意愿支付阈值下具有经济性的可能性为73%，是一种经济有效的治疗方法[17]。

Huang等[18]报道了利那洛肽与鲁比前列酮用于美国IBS-C 患者的经济性。结果显示，在12 周的疗程内，利那洛肽组对比鲁比前列酮组患者的生活质量评分改善率分别为61.1% vs. 57.2%，整体症状缓解率分别为19.3% vs. 13.0%；分别以生活质量评分改善率和整体症状缓解率为终点，患者使用两种方案的成本分别为803美元 vs. 911 美元、977 美元 vs. 1 056 美元，可分别多获得0.192 1 QALYs vs. 0.191 7 QALYs、0.190 9 QALYs vs.0.189 4 QALYs；概率敏感性分析结果表明，利那洛肽具有较高的治疗反应率和较低的成本费用，是一种具有经济性的方案。

Shah 等[19]比较了美国IBS-C 患者使用利那洛肽、5-羟色胺再摄取抑制剂、鲁比前列酮、普卡那肽、低FODMAP食物、认知行为治疗的药物经济学，从支付者角度看，利那洛肽相比其他方案的疗效更好，但利那洛肽与5-羟色胺再摄取抑制剂比较的ICER 为1 684 547美元/QALY，费用更高；而给予低FODMAP 食物和认知行为治疗方案均比5-羟色胺再摄取抑制剂更有效，且ICER＜20 000 美元/QALY。从患者角度看，利那洛肽相比其他方案疗效更佳，利那洛肽治疗1 年的成本为2 982 美元，是治疗IBS-C 最节省成本的干预措施；当患者意愿支付阈值达到11 万美元/QALY 时，利那洛肽是更具经济性的治疗选择；而超过此阈值时，给予低FODMAP食物是更具经济性的治疗选择。然而，该研究也指出，这些结果存在显著的不确定性，在该研究拟定的任何意愿支付阈值下，没有一种策略具有经济性的概率超过40%。

Xiao 等[20]在2022 年报道了利那洛肽与渗透性泻药（聚乙二醇和乳果糖）用于中国人群IBS-C的成本-效果，结果显示，利那洛肽、聚乙二醇和乳果糖治疗1年，患者可分别获得0.821、0.795和0.781 QALYs，相应的总费用分别为9 578 元（1 388 美元）、8 797 元（1 276 美元）和9 481元（1 375美元），相比聚乙二醇和乳果糖，利那洛肽的ICER 分别为29 643 元/QALY（4 298 美元/QALY）和2 417 元/QALY（350 美元/QALY）；并且模型模拟结果显示，未来2年内，与聚乙二醇和乳果糖相比，利那洛肽在中国是治疗 IBS-C 的一种具有经济性的策略。

3 讨论

IBS-C 的传统治疗药物主要针对单个症状，无法同时覆盖腹痛和便秘，需要多药联合，有的药物甚至还会增加腹胀/腹痛症状。利那洛肽是一种含有14个氨基酸的多肽药物，其进入机体后可与肠道上皮局部的GC-C受体结合，从而激活GC-C受体，诱导细胞内外环磷酸鸟苷水平升高，促使囊性纤维化跨膜传导调节因子活化，引起氯离子及碳酸氢盐进入肠管，刺激肠液分泌，促进胃肠动力，使患者排便次数增多；其还能够降低痛觉神经信号传导，缓解腹痛症状，同时解决排便与腹痛/腹胀两大问题[21—22]。因此，利那洛肽已成为临床治疗IBS-C的新选择。

本研究结果显示，在有效性方面，与安慰剂比较，利那洛肽可使更多的IBS-C 患者到达FDA 推荐的联合终点或EMA 建议的终点，明显改善IBS-C 患者的SBM 应答情况，缓解腹痛和便秘症状，提高生活质量，使患者的整体症状得到缓解；与鲁比前列酮、普卡那肽和替纳帕诺进行的间接比较结果也显示，利那洛肽在FDA推荐的联合终点、CSBM 应答、腹痛缓解以及整体症状缓解方面更具优势。同时，利那洛肽对腹胀的改善可能稍劣于替纳帕诺；1 周内SBM 应答率、CSBM 增加以及第1 次SBM 应答时间劣于依洛西巴特，首剂24 h 内SBM 应答率低于鲁比前列酮，但上述结论可能因各研究异质性较大，可靠性不高。

在安全性方面，利那洛肽相较于安慰剂会增加患者腹泻、胀气等不良反应的发生率，总体不良反应发生率也有所增高，安全性劣于普卡那肽。但有研究表明，上述不良反应患者均可耐受，不会影响患者对利那洛肽治疗效果的总体满意程度[14]。然而，临床需要关注的是该药确实存在因腹泻导致停药的风险。

在经济性方面，本研究纳入的4 篇药物经济学研究结果显示，对于曾接受过抗痉挛药和/或泻药治疗的中重度IBS-C 患者来说，利那洛肽的经济性优于抗抑郁药。相比鲁比前列酮，利那洛肽可使患者获益更多且成本较低；与使用5-羟色胺再摄取抑制剂、普卡那肽、低FODMAP食物和认知行为治疗等方案比较，虽然从支付者角度来看，其费用更高，但从患者角度看，利那洛肽则更具有经济性。中国的研究也表明，虽然利那洛肽成本略高，但是与聚乙二醇和乳果糖相比，利那洛肽仍是治疗IBS-C的一种具有经济性的选择。

综上所述，利那洛肽治疗IBS-C 具有较好的有效性、安全性、经济性，可以作为临床治疗IBS-C的一种新选择。由于本研究是通过快速评估对利那洛肽治疗IBS-C 的有效性、安全性及经济性进行定性的描述性分析，检索筛选的文献来源只有中文和英文两类，因此，所得结论仍需更多的研究进一步证实。