HTRA1基因杂合突变相关遗传性脑小血管病1例并文献复习

祖煜，于莎莎，张玉婧，吕晶，冯雪丹

1 病例介绍

患者男性，60岁。主因“记忆力减退1年余，间断性发作头晕1个月”入院。患者于入院前1年无明显诱因出现记忆力轻度减退，容易遗忘，思维较前迟钝，日常生活能自理。1个月前出现头晕，表现为头昏沉感，头重脚轻，活动后加重，休息后症状略有缓解，伴走路不稳、全身乏力、恶心，与体位改变无关。无呕吐、耳鸣、耳聋、视物旋转，无视物模糊及视物双影，无肢体麻木无力、吞咽困难、饮水呛咳等。入院前1天再次发作头晕，症状同前，外院头颅MRI示双侧基底节区多发点片状长T1、长T2异常信号，遂于2020年10月28日就诊于北京丰台右安门医院。

既往史：既往高血压病史10年，血压最高达230/160 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），长期口服氯沙坦钾氢氯噻嗪片降压治疗；失眠6年。个人史：吸烟30年，每日约10支，未戒烟；饮酒20年，每日约500 g白酒，已戒酒3年。家族史：其母亲52岁时出现痴呆症状，生前多次卒中发作，65岁死亡，死因不详。

入院查体：血压166/105 mmHg。心、肺、腹查体未见异常，无脱发、脊柱弯曲、四肢关节畸形等。神经系统查体：记忆力差，计算力减退（100－7＝93，93－7＝86，86－7＝？），定向力、理解力粗试正常。颅神经（-），四肢肌力、肌张力正常。腱反射正常，巴宾斯基征（-），余神经系统查体未见异常。

实验室检查（2020-10-29）：TG 4.16 mmol/L（正常参考值为0.40～1.86 mmol/L），尿酸474 μmol/L（正常参考值为208～428 μmol/L），糖化血红蛋白水平为6.9%（正常参考值为4.0%～6.5%），余未见明显异常。

神经心理检查（2020-10-29）：MMSE评分为25分，MoCA评分为22分。

影像学检查：

头颅MRI平扫（2020-10-30）：双侧额叶、侧脑室旁、基底节区以及胼胝体、脑干区显示T2FLAIR多发高信号，病灶较陈旧，脑室周围脑白质变性（Fazekas Ⅲ级），额顶叶轻度脑萎缩（图1A～D）。

图1 HTRA1基因杂合突变相关遗传性脑小血管病患者影像表现Figure 1 Imaging manifestations of patients with HTRA1 gene heterozygous mutation related hereditary cerebral small vessel disease

头颅磁敏感加权血管成像（2020-11-03）：脑内多发结节状黑信号（图1E）。头颅MRA（2020-11-03）：未见明显异常（图1F）。头颅弥散张量成像（2020-11-04）：脑内多发性脑梗死病灶，左侧基底节区白质纤维束较右侧略少（图1G～H）。脊柱MRI检查（2020-11-12）：颈椎、胸椎、腰椎未见明显异常，脊髓内无异常信号。肝、胆、胰、脾、肾彩色超声检查以及心电图检查等未见异常。

临床全外显子组基因检测（2020-12-03）：受检者HTRA1基因c.1174T＞C杂合核苷酸变异（图2）。

图2 HTRA1基因杂合突变相关遗传性脑小血管病患者全外显子组基因检测结果Figure 2 Gene detection results of the whole exome in patients with HTRA1 gene heterozygous mutation related hereditary cerebral small vessel disease

诊断：

遗传性脑小血管病

高血压3级（极高危）

2型糖尿病

高尿酸血症

TOAST分型：小动脉闭塞型

诊疗经过：患者为老年男性，隐袭起病，既往有烟酒嗜好，有高血压、高脂血症、糖尿病等血管病危险因素，以记忆力减退、计算力减退、头晕为主要临床表现，头颅MRI示多发腔隙性脑梗死、脑萎缩、脑白质变性、微出血，考虑脑小血管病诊断。给予改善循环及对症治疗等，症状略有缓解。由于患者母亲有卒中病史，52岁开始出现认知功能减退，可疑有遗传性脑小血管病家族史，随后对患者进行全外显子组基因检测，结果显示受检者HTRA1基因c.1174T＞C杂合核苷酸变异（图2）。诊断为遗传性脑小血管病。

2 讨论

高温相关丝氨酸蛋白酶A1（hightemperature requirement serine peptidase A1 gene，HTRA1）是一种分泌型丝氨酸蛋白酶，可以促进细胞外基质蛋白变性，在血管生成和维持血管内稳态中发挥重要作用，与子痫前期、年龄相关性黄斑变性、遗传性脑小血管病和癌症等密切相关[1]。皮质下梗死伴白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy，CARASIL）与HTRA1基因纯合突变有关，其特征是腰痛发作、脊椎病、脱发、进行性运动功能障碍和痴呆，通常在第2个或第3个10年中发病[2-4]。近年来研究发现HTRA1基因杂合突变与常染色体显性遗传性脑小血管病相关[5-9]。大约5%的病因不明的家族性脑小血管病与杂合子HTRA1基因突变相关[7]。目前关于HTRA1基因杂合突变所致遗传性脑小血管病的相关报道仍较少，缺乏评估杂合子HTRA1基因携带者的大型研究，基因型-表型相关性未知。

与经典CARASIL相比，HTRA1基因杂合突变所致的遗传性脑小血管病有以下特点：①男性居多，发病较晚。Liu等[10]报道的40例HTRA1基因杂合突变的脑小血管病患者起病中位年龄为53.5岁，而CARASIL患者起病中位年龄为28岁，这与国外报道相似[11]。②脑血管病危险因素多见[10-11]。患者常有卒中发作病史[6-9，11-12]，高血压、高脂血症病史和长期吸烟、饮酒史[7，9，11-12]。③临床表现：包括反复TIA或缺血性卒中、情绪障碍和进行性认知功能下降[6-8，11-12]、步态及平衡障碍[7，9，11-12]、头痛、癫痫、眩晕发作[6-7]，多数患者伴脊柱病变，少数出现中心型脱发[13]。精神症状可表现为抑郁、妄想和强迫行为[12]。头痛或癫痫发作与早期融合的弥漫性脑白质病变有关，有时可合并脑内多发微出血灶。患者可出现假性延髓麻痹、四肢腱反射亢进、巴宾斯基征阳性等体征[11]。④头颅MRI可示弥漫性脑白质病变、腔隙性脑梗死，可累及幕上白质、外囊和脑桥，颞叶一般不受累。部分患者有微出血病灶，出血多位于深部灰质的细胞核和皮质下区域[7，12]。脑萎缩主要出现在中央区域和额叶[11]。脊柱MRI显示颈椎广泛性关节强直。SPECT显示额叶、颞叶、丘脑和脑干低灌注，组织学发现白质中有弥漫性或局灶性密集的髓鞘苍白，但皮质下U型纤维得以保留，大脑小动脉显示内膜增生、中膜透明变性和内弹性膜分裂[11]。综上，HTRA1基因杂合突变相关遗传性脑小血管病和散发性脑小血管病的临床与神经影像学特征相似，其临床症状较CARASIL轻微，脊椎病和早发性脱发等神经外症状发生率低[10-11]。

本例患者为60岁男性，有高血压病史、高脂血症病史及长期吸烟、饮酒史；患者母亲52岁出现痴呆症状，有卒中病史；以头晕及轻度认知功能减退为主要临床表现，临床症状较轻；头颅MRI可见多发腔隙性脑梗死、脑白质变性，磁敏感加权血管成像可见微出血病灶，以上均符合HTRA1基因杂合突变引起的常染色体显性遗传性脑小血管病的临床及影像学表现[14]。与既往报道不同的是本病例无脱发及脊椎病[13-14]。由于患者父母均已离世，无法获取其基因检测样本，且患者的兄弟姐妹均无脑小血管病症状，但其母亲有痴呆症状和卒中病史，存在可疑的脑小血管病家族史，对患者采用靶向捕获-高通量测序技术进行全外显子组基因检测，结果提示HTRA1基因c.1174T＞C杂合变异，诊断为HTRA1基因杂合突变相关遗传性脑小血管病。患者有脑血管病危险因素，临床症状表现为头晕、轻度认知减退，症状轻微且无特异性，临床表现和神经影像学特征与散发性脑小血管病相似，极易误诊为散发性脑小血管病。因此，对于散发性脑小血管病患者，应认真追问其脑血管病及痴呆家族史，扩大全基因组检测以降低遗传性脑小血管病的漏诊率。本例患者头晕、认知功能减退考虑与早期融合的弥漫性白质高信号、多发腔隙性脑梗死、微出血及脑组织萎缩有关，或为HTRA1基因c.1174T＞C杂合突变的临床表型。此外，本病例长期存在睡眠障碍及高尿酸血症，这是之前病例未曾报道过的，尚不清楚是否与本病有关，将来需进一步评估基因型-临床表型的相关性。

迄今为止尚未完全明确HTRA1基因突变的致病机制。目前认为，HTRA1基因杂合突变导致HTRA1表达减少或功能缺失，进而引发转化生长因子β1/Smad信号通路活化，最终导致下游信号分子和靶蛋白的表达异常[7，11-12，15]。另外，有研究显示，HTRA1基因杂合突变与激活环LD（activation loop LD，LD）和传感器环L3（sensor loop L3，L3）结构域有关，其突变可能造成活化级联受损或无法形成稳定的三聚体，导致所表达的蛋白酶活性显著降低[7，11]。目前，人类基因突变数据库中已经编录了30余个导致HTRA1基因杂合突变的遗传性脑小血管病的突变基因[6-9，11-12]。本例患者单基因遗传病基因检测报告显示其HTRA1基因c.1174T＞C杂合核苷酸变异，该突变可导致编码肽链的第392号丝氨酸变成脯氨酸（p.Ser392Pro），进而导致蛋白质功能受到影响。由于患者父母均已去世，所以未进行父母来源验证工作。HTRA1基因c.1174T＞C杂合核苷酸变异为新的致病突变，千人基因组ESP6500、dbSNP数据库、HGMD中均未收录此变异，国内外文献也未见相关报道。新突变基因c.1174T＞C的发现拓展了遗传性脑小血管病的基因突变谱，或为该病的特殊变异。

目前尚未找到能够限制遗传性脑小血管病病情进展的方法，只能应用经验性治疗来缓解疾病的主要症状，是否应用抗血小板药物进行预防性治疗也颇有争议[16]，可以给予抗血小板药物进行二级预防，但其有效性尚缺乏证据[14]。由于性别和环境因素可能参与脑小血管病的发展，而严格控制血管危险因素可能干预HTRA1基因杂合突变所致遗传性脑小血管病症状的发展[17]，因此，对于该类患者，建议积极进行危险因素的干预，以延缓脑小血管动脉硬化进展[14]。腰痛或肌张力高的患者可给予巴氯芬等骨骼肌松弛剂对症治疗；行走障碍患者可进行康复治疗；有精神和心理障碍的患者可给予抗精神疾病药物治疗等[14]。研究显示一氧化氮供体对脑小血管病有神经保护、抗炎等作用[18]，西洛他唑有改善自发性高血压大鼠卒中后认知功能的作用[19]，西洛他唑和单硝酸异山梨酯单独和联合治疗脑小血管病的临床试验正在进行中[20]。目前，针对HTRA1基因杂合突变的分子机制研究已成为热点，如HTRA1基因的转化生长因子β信号传导通路研究或有望为HTRA1基因杂合突变所致遗传性脑小血管病的靶向治疗提供新的方法[21]。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。