经颅磁刺激联合正中神经电刺激干预不同年龄段慢性意识障碍的效果

蒙象强， 熊琪， 陈庚发， 白洋， 邹田子， 冯珍

1.南昌大学第一附属医院，江西南昌市 330006；2.南昌大学，江西南昌市 330006

0 引言

颅脑发生创伤性或者非创伤性损伤，如脑外伤、脑卒中、心脏骤停均是意识障碍发生的重要原因[1]。意识障碍患者常常伴随不良的结局和较差的生活水平。脑损伤发生后约10%～15%的患者会发展成为慢性意识障碍(prolonged disorders of consciousness,pDOC)[2-4](脑损伤后患者发生意识障碍持续时间≥ 28 d为pDOC[5])。《国际功能、残疾和健康分类》(International Classification of Functioning, Disability and Health, ICF)从生物-心理-社会的角度分析健康与功能状态、残疾及环境之间的相互关系，广泛应用于功能诊断以及功能评定[6-7]。意识障碍的ICF 最重要的相关功能为意识功能(b110)、定向功能(b114)和脑的结构(s110)。pDOC患者常并发多种并发症，如肺炎、水电解质紊乱、脑积水等，增加了患者意识的恢复难度[8]。其预后多为不良结局和较差的生活水平，表现为生活能力低，中重度残疾[9]，可见pDOC 康复是康复医学领域的重点和难点。

现阶段，中国的老龄化形势具有数量最多、速度最快、差异最大、任务最重的特征[10]。预计到2050年，我国失能、半失能老人将由2015 年底的4 000 万增长到9 750万[11-12]。而随着老龄脑卒中发病率高和临床急危重症救治能力的提升[13-14]，老年pDOC 患者的临床康复以及对老年pDOC 患者“救与不救”的伦理问题都给老年pDOC 的治疗带来诸多挑战。石艳红等[15]和Feller 等[16]进行循证医学分析发现，正中神经电刺激(median nerve electrical stimulation, MNS)有利于提高格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale, GCS)评分，改善患者意识水平。Feng 等[17]Meta 分析发现，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)对意识障碍有促醒效果。rTMS 联合MNS 效果更好[18-19]。本研究观察rTMS 联合MNS 对不同年龄段pDOC患者的治疗效果。

1 材料与方法

1.1 一般资料

2021 年1 月至2023 年5 月，南昌大学第一附属医院康复医学科住院的脑损伤后意识障碍患者93例，均符合《慢性意识障碍诊断与治疗中国专家共识》诊断标准[20]，并经CT 或MRI 检查证实脑损伤。根据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)人类年龄划分标准，分为青年组(≤ 45 岁)、中年组(46～60 岁)和老年组(＞ 60 岁)[21]。按照《国际疾病分类第十一次修订本》(International Classification of Diseases 11th revision, ICD-11)[22]，pDOC 分为持续性植物状态(8E20)、永久性植物状态(8E21)和微小意识状态(8E22)。

纳入标准：①致病因素为外伤性、卒中性和缺血缺氧性；②改良昏迷恢复量表(Coma Recovery Scale-Revised, CRS-R)为植物状态(vegetative state, VS)、微小意识状态(minimally consciousness state, MCS)-/+[23-24]；③病程≥ 28 d；④患者及家属知情，自愿参加，并签署知情同意书。

排除标准：①病情危重且生命体征不稳定；②活动性脑出血；③颅内留置金属物；④体内有心脏起搏器；⑤其他原因所致意识障碍；⑥既往有癫痫病史或癫痫家族史；⑦患有严重的心、肝、肾等重要脏器功能衰竭；⑧妊娠。

剔除与脱落标准：①主动要求退出，不能完全遵照试验方案接受治疗；②因病情加重或出院等原因不能继续治疗。

各组基线资料比较，除婚姻状态和教育水平，其余均无显著性差异(P＞ 0.05)。见表1。

表1 各组基线资料比较

本研究经南昌大学第一附属医院医学研究伦理委员会批准(No.2020-061-2)，试验方案在中国临床试验注册中心注册(No.ChiCTR2100043784)。

1.2 方法

青年组、中年组和老年组均给予常规康复促醒治疗、rTMS和MNS治疗。每周6 d，共治疗4周。

1.2.1 常规康复促醒治疗

①高压氧治疗：采用GY3400 高压氧舱(烟台宏远氧业股份有限公司)，参数为2.2 大气压(atmosphere absolute, ATA)，加压20 min，稳压后面罩下吸氧3 次(气管切开患者一级吸氧)，每次20 min；休息2 次，每次5 min；减压20 min，全程110 min。②运动训练：肢体关节活动范围训练、电动起立床训练等，每次40 min。③多感觉刺激：进行视觉刺激、听觉刺激、深感觉和浅感觉刺激等，每次40 min。④针刺疗法：以“醒神开窍”针法为主，准备两组穴位轮替使用，每天针刺一组穴位，每次留针30 min。以上治疗每天1次。

1.2.2 MNS

患者仰卧位，右臂旋前，掌心向上，定位腕部周围正中神经，将有活性电极置于右前臂远端掌侧正中神经上方2 cm处，无活性电极贴于右侧大鱼际肌，采用NeuroCare-C-4 神经肌肉电刺激器(江西诺诚科技有限公司)，不对称双相脉冲序列，电流15～20 mA，脉宽300 μs，频率40 Hz，每次刺激8 h，每天1次。

1.2.3 rTMS

将NTK-TMS-Ⅱ 300 rTMS 电刺激仪器(江西脑调控技术发展有限公司)线圈沿切线方向置于左侧前额叶背外侧皮质上方的头皮上进行刺激。刺激频率10 Hz，刺激强度90%运动阈值，每次20 min，每天1次。

1.3 评价指标

入院前和每周治疗后，由同一名经过专门培训的人员进行CRS-R、GCS 和全面无反应性量表(Full Outline of Unresponsiveness Scale, FOUR)评估，并计算促醒有效率。治疗4 周后行CT 灌注成像；治疗结束后6个月，电话随访pDOC 患者的格拉斯哥结局扩展量表(Glasgow Outcome Scale extended, GOS-E)评分。

1.3.1 CRS-R

CRS-R 包括运动、听觉、言语、视觉、交流和觉醒水平6 个子项目，总分23 分，分值越高，意识水平越高。根据CRS-R 评分标准将pDOC 分为VS、MCS-、MCS+和脱离微小意识状态(emergence from minimally consciousness state, EMCS)。VS 表现为脑干保有基本反射及睡眠-觉醒周期，有自发睁眼或刺激睁眼，但无意识内容的状态；MCS-表现为临床上出现视物追踪、痛觉定位、有方向性的自主运动但无稳定遵嘱活动；MCS+表现为临床上出现眼动、睁闭眼或肢体的稳定遵嘱活动，但仍无法完成与外界功能性交流，或不能有目的地使用物品；EMCS 表现为可完成与外界功能性交流或能有目的地使用物品。

1.3.2 GCS

GCS 评估患者言语、睁眼、运动3 个项目，分值3～15 分。轻度，13～15 分；中度，8～13 分；重度，3～7分。

1.3.3 FOUR

FOUR 由权重相等的4 个项目组成：睁眼反应、运动反应、脑干反射和呼吸节律。总分16分，分值越低，意识障碍程度越深。

1.3.4 促醒有效率

促醒例数即治疗后经CRS-R 评估意识水平比入院时有改善的总人数。

1.3.5 脑血流量(cerebral blood flow, CBF)

收集患者治疗前后脑部CT 灌注成像，以基底动脉为参考动脉、上矢状窦为输出静脉，去卷积法重建获得CBF，CBF 以ml/(min·100 g)脑组织为单位测量。在基底节水平画出额叶、颞叶、枕叶、丘脑区4 个感兴趣区[25]。见图1。

图1 额叶、颞叶、枕叶、基底节区4个感兴趣脑区

1.3.6 GOS-E

GOS-E 量表评估患者预后。总分8 分，1～2 分为预后不良，3～8分预后良好。

1.4 统计学分析

采用R 统计软件包(http://www.R-project.org, the R Foundation)进行统计学分析。计数资料以频数表示，采用χ2检验。计量资料符合正态分布，以(±s)表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用方差分析。显著性水平α= 0.05。

2 结果

青年组1例、中年组2例和老年组1例主动要求退出；青年组3例、中年组6例和老年组4例因病情加重或出院等原因中途退出，未完成本试验。最终青年组14例、中年组31例和老年组31例纳入统计。

2.1 CRS-R

各组入院时CRS-R 评分无显著性差异(P＞ 0.05)。治疗3 周开始，各组CRS-R 评分均较治疗前提高(P＜0.05)，但治疗各周期各组间CRS-R评分均无显著性差异(P＞ 0.05)。见表2。

表2 各组治疗前后CRS-R评分比较

2.2 GCS

各组入院时GCS评分无显著性差异(P＞ 0.05)。治疗3 周开始各组GCS 评分均较治疗前提高(P＜ 0.05)，但治疗各周期各组间GCS 评分均无显著性差异(P＞0.05)。见表3。

表3 各组治疗前后GCS评分比较

2.3 FOUR

各组入院时FOUR 评分无显著性差异(P＞ 0.05)。治疗3 周开始各组FOUR 评分均较治疗前提高(P＜0.05)，但治疗各周期各组间FOUR 评分均无显著性差异(P＞ 0.05)。见表4。

表4 各组治疗前后FOUR评分比较

2.4 促醒有效率

治疗1～4 周，各组间VS、MCS-、MCS+、EMCS 总体构成比无显著性差异(P＞ 0.05)；各组间促醒有效率比较均无显著性差异(P＞ 0.05)。见表5和表6。

表5 各组每周各种意识水平构成比较 单位：n

表6 各组促醒有效率比较 单位：%

2.5 CBF

各组治疗4 周后双侧额叶、颞叶、枕叶、丘脑区等感兴趣区的CBF均较治疗前增加(P＜ 0.05)。治疗前和治疗4 周后，各组间比较均无显著性差异(P＞0.05)。见表7～表14。

表7 各组治疗前后健侧额叶CBF比较单位：ml/(min·100 g)

表8 各组治疗前后患侧额叶CBF比较单位：ml/(min·100 g)

表9 各组治疗前后健侧颞叶CBF比较单位：ml/(min·100 g)

表10 各组治疗前后患侧颞叶CBF比较单位：ml/(min·100 g)

表11 各组治疗前后健侧枕叶CBF比较单位：ml/(min·100 g)

表12 各组治疗前后患侧枕叶CBF比较单位：ml/(min·100 g)

表13 各组治疗前后健侧丘脑区CBF比较单位：ml/(min·100 g)

表14 各组治疗前后患侧丘脑区CBF比较单位：ml/(min·100 g)

2.6 GOS-E

青年组、中年组和老年组分别有13 例、29 例和31 例治疗结束后6 个月进行GOS-E 评分，分别为(4.22±1.72)分、(3.11±1.20)分和(2.95±1.24)分，各组间比较无显著性差异(F= 3.083,P= 0.055)。

3 讨论

pDOC常导致严重的并发症，临床预后差。目前，pDOC 的治疗方案包括药物治疗和非药物治疗，均有一定的临床疗效，促醒效果各有差异。20 世纪90 年代，Yokoyama 等[26]首次报道将MNS 用于昏迷治疗，Cooper 等[27]证实MNS 对创伤性脑损伤昏迷患者具有促醒作用。此后，多项临床研究报道MNS 对脑创伤昏迷具有促苏醒作用[28-30]。此外，谢瑛等[31]研究表明，应用rTMS 刺激MCS 患者和VS 患者的背外侧前额叶区等靶点，可以改善患者的临床行为，促进患者意识恢复。

采用ICD-11提供关于疾病、外伤或其他健康情况的诊断信息，ICF 提供功能信息，包括身体结构、身体功能、活动和参与以及环境因素，在神经心理疾病中广泛应用，包括脑卒中、脊髓损伤、腰痛等[7,32-34]。课题组前期关于意识障碍ICF 评估类目的研究中发现，ICF 的身体功能与身体结构类目尤为重要，主要是意识功能和大脑结构，表现为患者的行为学评分及大脑血流量[35]。

通过比较本研究93例患者基线资料，在意识障碍分类中发现，老年组(55.56%)和中年组(51.28%)VS 患者占比高于青年组(27.78%)；在病因分类中发现，老年组(55.56%)和中年组(61.54%)脑卒中患者占比高于青年组(38.89%)，而青年组脑外伤(50.00%)占比明显高于中年组(35.90%)和老年组(38.89%)。说明pDOC患者中老年人的意识障碍程度高于青年人，且脑卒中可能是导致pDOC的主要原因。

本研究发现联合治疗在3 组不同年龄pDOC 患者中均有效，且第3 周开始，意识功能改善明显。联合治疗可以提高患者局部脑区的脑血流量，但是3 组的行为学及脑CT 灌注改善无显著性差异，可能与以下因素有关：①正常人大脑神经可塑性30岁以上随着年龄增加而减退，具体表现为皮质萎缩、白质退化、功能连接损伤及功能激活模式的变化，而本研究青年组中30岁以下患者只有7例，绝大部分患者都在30岁以上，其大脑神经可塑性对意识恢复的影响差异性不大[36-37]；②青年组脑外伤并发全身多发伤患者较多，康复介入的时间延长；③老年组CBF与中、青年组无差异，这与本课题组前期一项脑CT 灌注研究一致[25]。CBF 与患者大脑神经功能预后有关[25]，本研究中老年组CBF与中、青年组无明显差异，表明各组大脑神经功能恢复差异不大。

本研究同时对治疗后6 个月的各组pDOC 患者进行电话随访，发现青年组、中年组和老年组GOS-E评分分别为4.22 分、3.11 分和2.95 分，虽然3 组间无差异，但有学者将GOS-E＞ 3 分视为良好结局[38]，因此我们认为中、青年组的预后比老年组好。这可能与青年组年龄小、脑外伤居多有关，与Estraneo 等[39]和Whyte 等[40]的研究结果一致。此外，青年组受教育程度高、年龄小，家庭对青年患者的重视程度、经济支持和护理水平较老年患者高，也可能是影响患者预后的原因之一。

关于意识障碍伦理学方面，“对老年pDOC 患者救与不救”的伦理学问题已成为社会关注的焦点[41]。本研究发现中、青年组短期的预后较老年组更好，但老年组治疗后意识也有明显改善，促醒有效率达64.52%，与青年组和中年组患者的意识水平提高和促醒有效率无明显差异。因此对老年pDOC 患者应该提倡进行积极、全程、联合促醒康复治疗。

本研究还存在一定局限性。青年组的病例数较少；治疗后随访时间较短，若延长随访时间，可以更好反映不同时间的预后情况；只比较3 组人群联合治疗的收益情况。虽然病程、行为学评分以及意识水平在一定程度上反映了损伤程度，但未从解剖学角度量化比较组间损伤程度差异。

4 结论

rTMS 联合MNS 能够有效治疗不同年龄段的pDOC患者，尤其是老年人也能获得明显疗效。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。