双侧序贯重复经颅磁刺激干预脑卒中患者上肢运动功能的效果

陈怡婷， 王倩， 崔慎红， 李映彩， 张思鈺， 魏衍旭， 任慧， 冷军， 陈斌

1.山东中医药大学康复医学院，山东济南市 250014；2.山东中医药大学第二附属医院康复医学科，山东济南市250001；3.福建中医药大学附属人民医院康复科，福建福州市 350000

0 引言

脑卒中为我国常见的脑血管疾病，截至2019 年，40 岁以上患病人数约为1 704 万，其发病率以每年8.3%的速度增加[1-2]，成为我国成年人致残的首要原因。约80%脑卒中患者出现肢体功能障碍，超60%患者在6 个月后仍然遗留上肢或手功能障碍[3]，严重影响活动和参与，导致生活质量低下。

目前临床上多采用一些辅助器械或徒手训练对患者进行重复性功能训练，然而易出现康复瓶颈期。近年来，国内学者提出“脑-肢体协同治疗”康复新模式以优化临床康复方案，提高康复疗效[4]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是近年在脑卒中精准康复治疗这一理念下运用较广的非侵入性脑刺激，具有直接调控大脑兴奋性的作用，能够“自上而下”调控患者运动功能的恢复。rTMS 具有不同的模式，其中针对提高手部运动功能的健侧大脑低频rTMS (low frequency rTMS, LF-rTMS)治疗被定为最新rTMS 指南A 级推荐[5]。间歇性θ 波脉冲刺激(intermittent theta burst stimulation, iTBS)作为一种能有效提高大脑皮质兴奋性的rTMS 特殊范式，在脑卒中康复中应用广泛。

临床上电针常用于脑卒中后遗症的补充或替代疗法，以“自下而上”的方式促进脑重塑，能有效提升脑卒中患者的运动功能[6]。目前rTMS的单侧运用较常见，有研究指出运用于双侧大脑半球的rTMS 在肢体运动功能方面的疗效较优[7-8]。

本研究探讨LF-rTMS 和iTBS 序贯作用于大脑双侧联合电针对脑卒中患者上肢运动功能恢复的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究采用PASS 11.0 (Power Analysis and Sample Size)软件计算样本量，以Fugl-Meyer 评定量表上肢部分(Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremity, FMAUE)为主要评价方法，根据查阅文献结果，将两组治疗前后的FMA-UE 平均数和标准差输入软件后，设置显著性水平α= 0.05，检验效能1-β = 0.9。结果显示每组样本量为28。考虑到病例脱落、中止情况，在此基础上增加10%，每组各纳入31例。

2020 年12 月至2022 年12 月在山东中医药大学第二附属医院康复科住院治疗的脑卒中患者62例，均符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的中国各类主要脑血管病诊断要点2019[9]中脑梗死和脑出血的诊断标准。

纳入标准：①年龄40～80 岁；②首次脑卒中，单侧发病；③发病后未行开颅等手术；④生命体征平稳，神智清楚，配合评定及治疗；⑤存在中、重度上肢运动功能障碍，上肢Brunnstrom 分期Ⅱ～V期；⑥病程15 d～6 个月；⑦患者及家属知晓本次试验目的、内容、操作流程及潜在风险，愿意接受rTMS 和电针治疗，同意并签署知情同意书。

排除标准：①病情不稳定，并发恶性肿瘤、严重内脏功能不全；②大面积脑梗死或脑出血；③有癫痫病史或癫痫家族史；④存在认知功能障碍、语言沟通障碍，患有精神疾病；⑤并发其他影响运动功能的疾病；⑥佩戴心脏起搏器，颅内有金属植入物；⑦对rTMS 不耐受或恐惧；⑧依从性差；⑨本次发病后使用过溶栓药物。

剔除与脱落标准：①不能坚持治疗，中途自行退出；②未能按照既定治疗方案执行。

中止标准：①发生严重不良反应；②试验过程中病情恶化或发生严重并发症，需要紧急处置；③入组后，发生二次脑卒中。

按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各31 例。在治疗期间观察组脱落1 例(出院)。两组基线资料比较无显著性差异(P＞ 0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较

本研究经山东中医药大学第二附属医院医学伦理委员会批准(No.2020-042-02)，并获得患者及家属同意。所有患者均在研究开始前签署知情同意书。

1.2 方法

两组均进行脑卒中及其并发症的相关对症支持治疗，包括营养脑神经、抗血栓等；并给予常规康复训练，包括患肢的主被动活动、肌力训练和日常生活活动能力训练等。每次30 min，每天1 次，每周5 d，共4 周。两组均接受电针治疗。观察组于电针前进行rTMS治疗。

1.2.1 rTMS治疗

采用CCY-I型磁场治疗仪(武汉依瑞德公司)。治疗时患者处于安静、温度适宜的治疗室，取下随身携带的金属、电子产品等，取舒适坐位或半卧位，全身放松。在大脑初级运动皮质(primary motor cortex, M1)区域将70 mm 的“8”字形线圈放置于与颅骨相切的位置，探查到可引发对侧拇短展肌最大运动诱发电位(motor-evoked potential, MEP)振幅的位点，将线圈中心对准该位点。先低频刺激患者健侧大脑M1 区，刺激强度为90% 静息运动阈值(rest motor threshold,RMT)，刺激频率为1 Hz，每个序列10 个脉冲，序列间隔2 s，共1 000 个脉冲，每次20 min。而后使用iTBS 刺激患者患侧大脑M1 区，刺激强度为80%RMT，丛内频率50 Hz，丛内计数3，丛间频率5 Hz，刺激2 s，间歇8 s，重复20 次，共600 个脉冲，每次3 min。每天1次，每周5 d，共4周。

1.2.2 电针治疗

采用直径0.3 mm，长25～40 mm的一次性无菌针，电针仪采用KWD-808I脉冲针灸治疗仪(常州长城医疗器械公司)。穴位选择百会、四神聪，患侧天宗、肩贞、肩髃、臂臑，臑会、天井、手三里、曲池、四渎、外关、阳溪、偏历。患者侧卧位，75%酒精于穴位局部消毒后行针刺，以进针后患者有酸、麻、胀、重为得气，得气后肩髃+臂臑、曲池+手三里、外关+偏历3 组穴连接电针治疗仪，采用疏密波，频率2/100 Hz[10]，刺激强度以患者耐受或肌肉出现轻微颤动为度，持续留针30 min。每天1 次，每周5 d，共4周。

1.3 评定指标

由两名经验丰富的评定师于治疗前后进行评估，评定师对分组不知情。

1.3.1 FMA-UE

FMA-UE 是根据Brunnstrom 肢体功能恢复理论制定，用于判定患者的上肢功能情况。Brunnstrom 分期中所对应的每个小项目分为3 级，按动作完成情况分别记为0分、1分、2分，上肢部分总分为66分。得分越高，运动功能越好[11]。

1.3.2 改良Barthel指数(modified Barthel Index, MBI)

MBI 用于评定患者的独立程度，包含修饰、洗澡、进食等10项日常生活活动能力的评估，每个能力分为5 个级别，总分100 分。分数越高，患者的自我独立程度越高[12]。

1.3.3 改 良Ashworth 量 表(modified Ashworth Scale,MAS)

采用MAS 评估患侧肘屈肌的痉挛程度，将0、I、I+、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级换算为0、1、2、3、4、5 分。评分越高，痉挛程度越严重[13]。

1.3.4 MEP

采用经颅磁设备，参照国际脑电10-20 电极导联标准，选取患侧Cz 点进行刺激；探测电极置于患侧拇短展肌，观察MEP 潜伏期，行5次刺激，计算平均值。检查运动神经从皮质到肌肉的传递、传导通路的整体同步性和完整性[14]。

1.3.5 安全性评价

观察并记录每组患者在rTMS 治疗过程中头痛、头晕等不良反应的发生情况，以及在电针治疗过程中断针、滞针、皮下血肿等发生情况，并予对症处理。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0 进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(±s)表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以频数表示，采用χ2检验。若不符合正态分布，则组内比较采用配对Wilcoxon 检验，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。显著性水平α= 0.05。

2 结果

除1 例脱落(出院)外，其余患者均完成康复训练，依从性良好，无不良事件发生。

治疗前两组FMA-UE、MBI、MAS 评分和MEP潜伏期比较均无显著性差异(P＞ 0.05)。治疗后，两组FMA-UE、MBI 评分均较治疗前显著提高(P＜ 0.001)，MAS 评分、MEP 潜伏期较治疗前显著下降(P＜0.001)；观察组均优于对照组(P＜ 0.05)。见表2～表5。

表2 两组治疗前后FMA-UE评分比较

表3 两组治疗前后MBI评分比较

表5 两组治疗前后MEP潜伏期比较 单位：ms

3 讨论

脑卒中是我国常见的脑血管疾病，致残率和死亡率极高。随着医疗水平的提升，脑卒中死亡率得到一定控制，但遗留的功能障碍依旧是现代医学研究中的热点和难点。脑卒中后上肢功能障碍发生率高，康复难度大，对患者影响程度大。因此，在脑卒中恢复的黄金阶段，选择何种相对高效的方式提升患者上肢运动功能的问题亟待解决。本研究显示，采用双侧序贯rTMS 联合电针治疗能有效促进脑卒中患者上肢运动功能的恢复。

卒中后上肢运动功能障碍属中医学“经筋病”范畴。根据“治痿独取阳明”的理论，本研究主要选用手阳经穴进行针刺，并加以电针刺激，避开对痉挛肌的刺激，调整阴阳的同时，使上肢带肌群恢复到生物力学的平衡状态。针刺天宗(冈上肌)、肩贞(大圆肌)、肩髃(三角肌)、臂臑(三角肌)，臑会(肱三头肌)、天井(肱三头肌)、手三里(桡侧腕短伸肌、拇长展肌)、曲池(桡侧腕长伸肌、桡侧腕短伸肌)、四渎(尺侧腕伸肌)，外关(指伸肌)，阳溪(拇短伸肌)，偏历(桡侧腕短伸肌、拇长展肌腱)等穴位可补手三阳经阳气，百会穴为大脑功能相关要穴，可调整全身阴阳[15]，疏通机体气血经脉。

电针拮抗肌能够有效改善脑卒中患者的上肢运动功能，并降低患者的痉挛程度。王文春等[16]发现，电针拮抗肌能有效促进异常运动模式向正常运动模式的转变，并且能有效缓解痉挛状态。刘悦等[10]发现，针刺拮抗肌除改善上肢痉挛外，还能提升运动及日常生活活动能力。其机制可能与针刺对脊髓神经环路的调节作用有关[17-18]。电针可以提高脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中的神经生长相关蛋白-43，降低胱天蛋白酶3的表达，促进神经元的修复和再生，抑制其凋亡；刺激脑卒中患者血清中的碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子的分泌，促进血管新生，增加脑部血流量以营养神经元，从而改善患者因神经元损伤而引起肢体功能障碍[19-20]。此外，脉冲电流的持续刺激能促进局部血液循环，防止肌肉废用性萎缩，为上肢功能康复储备条件。

近年来，“中枢-外周-中枢”闭环康复理论[21]的提出，促进了中枢与外周相结合治疗方式的运用。近5年rTMS 治疗脑卒中相关发文量逐年递增[22]。基于脑卒中后半球间竞争的理论，通过磁刺激患侧半球和/或抑制健侧半球，能调节半球间运动皮质之间的平衡，从而改善患者运动功能[23]。Dionisio 等[24]的系统评价显示，rTMS 能提高患者运动功能。rTMS 改善脑卒中患者患侧上肢运动功能的治疗价值在其他循证研究中也被证实[25]。熊丹等[26]比较4种不同刺激模式rTMS对脑卒中后上肢运动功能的疗效，结果表明4 种模式均有效，但不同模式作用侧重点存在差异，LF-rTMS 在改善脑卒中患者上肢运动功能、日常生活活动能力方面效果最优；而iTBS 对上肢肌张力的降低具有明显优势。此外，不同模式rTMS 联合治疗能提高疗效。Long 等[27]发现，LF-rTMS 和高频rTMS 联合应用改善偏瘫患者早期的上肢运动功能的效果要优于单独LFrTMS 的运用。Meng 等[7]发现，与单独使用健侧半球1 Hz rTMS 相比，联合患侧半球iTBS 对亚急性期脑卒中患者运动功能的改善更为明显。Yang 等[8]研究发现，在病灶侧iTBS 之前调节对侧M1 是增强手部功能的最佳方法。

本研究显示，LF-rTMS 和iTBS 序贯作用于大脑双侧的治疗模式可提升疗效，有助于促进神经可塑性。长时rTMS 容易使大脑皮质产生耐受，iTBS 可直接增加同侧皮质脊髓神经元的兴奋性，具有脉冲数更少、刺激强度更低，能有效避免耐受，皮质兴奋性更持久的特点[27-29]。两种不同神经生理机制的刺激方式结合，先抑制健侧半球，随后激活病灶周围运动网络，调节半球间竞争的平衡，使脑卒中患者的运动功能改善更加显著。rTMS 能减轻脑梗死局部的氧化应激反应，减轻脑缺血再灌注损伤，增加脑三磷酸腺苷、脑源性神经营养因子水平，提高葡萄糖代谢率，促进脑梗死周围内源性干细胞的激活和增殖，从而加快神经功能修复[30-32]。

本研究显示，中枢和外周的双向刺激比单一的外周刺激更有利于大脑运动皮质兴奋性的提升。①rTMS 作用于双侧大脑半球，调节脑卒中患者的皮质兴奋性，纠正大脑半球间的病理抑制模式，能有效避免耐受问题，有利于患侧上肢运动功能的恢复。②电针拮抗肌有助于拮抗肌相关神经元通路兴奋性的提高[33]；可有效抑制脊髓运动神经元的兴奋，减弱脊髓对骨骼肌的下行兴奋作用，从而降低肌张力，改善上肢运动功能。③电针患侧上肢拮抗肌与双侧大脑序贯rTMS 结合治疗符合近年来提出的“中枢-外周-中枢”闭环康复理论[21]新理念，将外周干预与中枢干预有机地结合起来形成“闭环式”信息反馈通路，从而改善患侧上肢运动功能。

本研究样本量较小，观察时间较短，rTMS 参数选择较为单一，观察指标以主观评定较多。下一步应扩大样本量，延长随访时间，进一步研究不同rTMS参数联合电针的疗效，选择脑电、功能磁共振等检测手段综合观察双侧序贯rTMS的疗效。

4 结论

大脑双侧序贯重复经颅磁刺激可有效促进脑卒中患者上肢运动功能的恢复，安全性良好，患者接受度高，有利于上肢运动功能的恢复。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。