外用维生素K 防治靶向表皮生长因子受体单抗相关性皮疹有效性和安全性系统评价*

陈 娅，李 超，马 雪，林 茂，蒋 倩△

（1.四川省肿瘤临床医学研究中心·四川省肿瘤医院<研究所>·四川省癌症防治中心·电子科技大学附属肿瘤医院，四川 成都 610041； 2.重庆大学附属肿瘤医院，重庆 400030）

关键字：靶向治疗；表皮生长因子单克隆抗体相关性皮疹；外用；维生素K；西妥昔单抗；有效性；安全性；系统评价

西妥昔单抗、帕尼单抗等靶向抑制表皮生长因子受体（EGFR）的大分子单抗药物，已成为转移性结直肠癌和头颈部鳞癌等晚期肿瘤的重要治疗手段［1-2］。皮肤毒性是该类药物常见不良反应，多表现为丘疹脓疱型皮疹（也称为痤疮样皮疹），发生率高达80%，约10%的患者会发生3 - 4 级皮疹［3-4］，严重时需中断或停止治疗［5-6］，极大地影响了患者的用药依从性和疗效。靶向EGFR 单抗药物的皮肤毒性发病机制尚未明晰，研究发现其可能与人体皮肤表皮和皮脂腺等部位高表达的EGFR 受抑制有关，从而诱导角质细胞HaCaT 细胞周期停滞和凋亡、募集炎性趋化因子，引起皮肤炎性反应［7-9］。有研究表明，接受靶向EGFR 抗体治疗的患者皮疹发生与无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）改善显著相关［10-12］。同时，临床认为预防靶向EGFR 抑制剂相关性皮疹可减少毒性导致的化学药物治疗（简称化疗）中断［13］，故在保证靶向EGFR单抗疗效的前提下，预防和治疗该类药物的皮肤毒性具有重要临床意义。

目前推荐的靶向EGFR 抑制剂相关性皮疹治疗方案为外用抗菌药物和糖皮质激素等，或联合口服四环素类抗菌药物；预防措施则主要是加强生活护理（如保湿和防晒），高危患者可口服多西环素或米诺环素［5，14］，但仍有较高比例的患者出现≥2 级的皮肤毒性［15］，有待解决。临床实践中，尽管未被权威指南推荐，临床医师仍会出于经验将维生素K 外用于防治靶向EGFR 单抗相关性皮疹［16］。维生素K 属脂溶性维生素，有维生素K1，K2，K3，K4多个亚型。文献报道维生素K可调节EGFR 磷酸化的状态和功能［17］，激活人皮肤角质形成细胞EGFR 及其下游通路［18-19］，并改善酪氨酸激酶受体抑制引起角膜上皮伤口愈合的脱靶效应［20］。但外用维生素K 在靶向EGFR 单抗相关性皮疹中的作用尚存在争议。鉴于此，本研究中拟在广泛检索文献基础上进行系统评价，以明确外用维生素K 防治靶向EGFR 单抗相关性皮疹的有效性和安全性，为该类药物皮肤毒性的临床防治和药物开发提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中国知网（CNKI）、维普（VIP）和万方（WanFang）数据库，其中3 个中文数据库未在原注册方案内，为获取全面信息一并纳入检索；检索时限为各数据库自建库起至2022 年4 月。检索采用主题词和自由词相结合的方式，并追溯纳入文献的参考文献以补充获取相关文献。英文检索词为“epidermal growth factor receptor”“cetuximab”“panitumumab”“vitamin K”“vitamin K1”“vitamin K2”“vitamin K3”“vitamin K4”“phytomenadione”“phytonadione”“konakion”“phylloquinone”“aquamephyton”“menaquinone”“menadione”等；中文检索词为“表皮生长因子受体抑制剂”“西妥昔单抗”“维生素K”等。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为国内外公开发表的随机对照试验（RCT）、自身对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列和个案报道。语言限定为中文或英文。研究对象为年龄≥18岁，使用靶向EGFR单抗单药或联合化疗，外用维生素K 预防或治疗靶向EGFR 单抗皮肤毒性，不限定剂型和维生素K 亚型。排除同时口服或静脉使用维生素K，同时全身使用激素类药物治疗，合并出血风险或疾病，同时患皮肤疾病或既往皮肤疾病史患者。干预措施，试验组为单独或联合外用维生素K 预防或治疗靶向EGFR 单抗相关性皮疹；对照组为给予安慰剂对照、自身对照或其他药物对照。若为非对照试验，则不进行对照组限制。

排除标准：非中英文文献；除顶级国际会议欧洲肿瘤学会（ESMO）、ASCO 会议论文外，不能获得完整研究数据（如普通会议论文、信件等）；不能获取全文。

结局指标：①≥2 级皮疹（按照CATE 标准判定）发生率；②皮疹发生或改善中位时间；③限定皮肤区域大小内皮疹脓疱数量；④维生素K外用制剂诱导的皮肤不良事件发生率；⑤凝血功能异常发生率。其中①②③为有效性指标，④⑤为安全性指标。

1.3 文献筛选与资料提取

本系统评价遵循PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta - Analyses guidelines）指南［21］，方案已在PROSPERO 网站注册（CRD：42021227004）。

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第3 名研究者协助判断。提取资料包括纳入研究的基本信息，包括研究题目、作者姓名、发表年份、国家等；研究对象的基本特征包括受试人群、样本量、年龄等；干预措施的具体细节包括是预防性用药还是治疗性用药，维生素K外用制剂的剂型、亚型、浓度、作用部位等；偏倚风险评价的关键要素；所关注结局指标的主要数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

采用Cochrane 5.1.0 版手册推荐的偏倚风险评价工具评价RCT 和自身对照研究的偏倚风险；采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价纳入的队列研究和病例对照研究；纳入的病例系列仅作描述性分析。由2名评价者独立进行偏倚风险评价，并交叉核对结果，如遇分歧则讨论解决。

1.5 统计学处理

计量资料采用RevMan 5.3 软件分析，检验水准为α=0.05。二分类变量采用相对危险度（RR）及95%置信区间（CI）为效应指标，采用χ2检验分析纳入研究结果间的异质性（检验水准设为α=0.1），同时结合I2值定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型分析；反之则进一步分析异质性来源，排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理或仅行描述性分析，以倒漏斗图分析判断是否存在发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索共得529 篇文献，最终纳入12 篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 纳入研究的基本信息和特征

12篇文献包括RCT 1项［22］、自身对照试验2项［23-24］、历史对照队列研究1 项［25］和病例系列8 项［26-33］。预防性外用维生素K 7项、治疗性外用3项、同时预防性和治疗性外用2 项。除1 项研究［23］为维生素K3外，其余均为维生素K1，维生素K 制剂浓度为0.05%～0.1%。纳入研究的基本信息和特征见表1 和表2（自对为自身对照试验，历对为历史对照队列研究，病列为病例系列；Article为论文；西为西妥昔单抗，帕为帕尼单抗，多为多西环素，米为米诺环素，利为利妥苷单抗，克为克林霉素；mCRC 为转移性结直肠癌；T 为试验组，C 为对照组；TKI为酪氨酸激酶抑制剂；po 为口服；qd 每天1 次，bid 为每天2次）。

表1 纳入文献的基本信息Tab.1 Basic information of the included literature

表2 纳入研究的基本特征Tab.2 Basic characteristics of the included studies

2.3 纳入研究的偏倚风险评价/文献质量评价结果

纳入对照研究的偏倚风险评价结果见表3（其中- 表示未能从原始研究中获取信息）。纳入历史对照队列研究［25］的文献质量NOS 评分为8 分（其中暴露组代表性、暴露因素确定方法、研究起始尚无需要观察的结局指标、研究结果是否充分评价、结果发生后随访时间是否足够长、暴露组和非暴露组随访是否充分各得1 分，设计和统计时考虑暴露组与非暴露组的可比性得2 分、非暴露组选择方法未得分），偏倚风险较低。

表3 对照试验偏倚风险评价结果Tab.3 Results of bias risk assessment of the controlled trials

2.4 结局指标

2.4.1 有效性指标

≥2 级皮疹发生率：9 篇文献报道，包括3 项对照研究［22，24-25］和6 项病例系列研究［27-32］，其中除2 项研究［30-31］为同时预防性和治疗性外用维生素K 外，其余均为预防性外用。3 项对照研究间无异质性（P=0.78，I2=0），采用固定效应模型分析。结果，试验组和对照组的≥2 级皮疹发生率无统计学差异［RR= 1.18，95%CI（0.96，1.45），P=0.12］，见图2。6 项病例系列中，预防性外用维生素K 的4 项研究≥2 级皮疹发生率分别为25%［27］，37.5%［28］，42.6%［29］和14.6%［32］，同时治疗性和预防性外用时分别为49%［30］和12.5%［31］。

图2 ≥2级皮疹发生率的Meta分析森林图Fig.2 Meta - analysis forest plot of the incidence of skin rashes（≥grade 2）

皮疹发生或好转中位时间：报道的文献中，仅1 篇为历史对照队列研究［25］，其余4 篇［26，29-30，33］均为病例系列（见表4）。可见，外用维生素K 干预后患者的≥2级皮疹发生中位时间为4～6 周，皮疹改善中位时间为8 d至5周，皮疹严重程度降级中位时间为16～18 d。

表4 纳入研究的皮疹发生或好转中位时间汇总Tab.4 Summary of median time of onset and improvement for skin rashes of included studies

限定皮肤区域内皮疹脓疱数量：1 篇文献［23］报道，为自身对照试验。该研究中18 例患者，在至少10 cm ×10 cm 大小的皮肤区域内预防性外用维生素K 和安慰剂完成试验，结果表明在限定皮肤区域内，试验组和对照组的皮疹脓疱数量比为6.3∶6.1。

2.4.2 安全性指标

皮肤不良事件发生率：8 篇文献［22-27，29，32］报道，所有对照研究结果均描述试验组与对照组中皮肤不良事件发生率的差异无统计学意义，所有病例研究结果均描述未观察到外用维生素K相关不良事件发生。

凝血功能异常发生率：2 篇文献［23，27］报道，均描述未发现外用维生素K导致的患者凝血功能异常，表明外用维生素K 防治靶向EGFR 单抗相关性皮疹时不影响患者的凝血功能。

2.5 敏感性分析及发表偏倚

逐项剔除单个研究后再对剩余的研究进行分析，结果显示，剔除任意一个研究前后合并效应值较接近，说明本研究结果较稳定。因本研究纳入进行Meta 分析的文献较少（仅3个），未绘制倒漏斗图。

3 讨论

本研究中，3 项对照试验合并Meta 分析结果显示，外用维生素K 干预组患者的≥2 级皮疹发生率与对照组无明显差异；病例系列研究中，外用维生素K 干预后≥2 级皮疹发生率为12.5%～49.0%。另一项对照试验结果表明，外用维生素K 预防组≥2 级皮疹的发生中位时间甚至早于对照组（4 周比6 周）［25］，与病例系列研究［29］中报告的皮疹发生中位时间相似（均为4 周）。此外，自身对照试验结果表明，外用维生素K进行预防后，给药侧和对照侧的皮疹脓疱数量无明显差异［23］。本研究纳入的病例系列结论均认为，外用维生素K 可降低≥2 级皮疹发生率并缩短皮疹持续时间。但以上研究中总体存在病例数量较少的偏倚，有3 项病例系列研究［26，29，33］同时将维生素K 与尿素或多西环素联用，且所有病例系列的维生素K 外用制剂均需溶解在油性基质（如凡士林）中使用，或添加尿素、神经酰胺、透明质酸等，以上联用药物或辅料均可减轻皮肤相关不良反应，故无法直接明确患者的皮疹改善是由维生素K所介导。因此，维生素K 外用制剂虽未引起额外的皮肤不良事件或影响血液凝固功能，但目前的研究证据无法有力证明其治疗靶向EGFR单抗相关性皮疹的有效性。

本研究纳入的RCT［22］研究结论虽认为外用维生素K1对皮疹的预防改善作用与对照组无显著差异，但随后发表的一个性别分层后的数据再分析报道［34］结果显示，与男性比较，外用维生素K1对女性有更明显的改善效果，分析原因可能是EGFR 的性别表达差异或激素调节作用。EGFR 在男性皮肤中表达更多，外用0.1%维生素K每天给药1次或2次可能不足以对男性皮肤产生作用。因此推断，加大维生素K外用制剂的给药剂量，可能会对靶向EGFR 单抗相关性皮疹产生更显著的正向作用。

此外，虽然靶向EGFR 抑制剂产生的皮肤学毒性特征相似［35］，但大分子单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在靶点水平的作用方式并不完全相同［36］。如西妥昔单抗对EGFR 的竞争性抑制作用是通过形成EGFR-西妥昔单抗复合物随后被内化，与受体的磷酸化状态无关［37］，而TKI则是通过抑制EGFR 的细胞膜ATP结合域而发挥作用，该类药物竞争抑制酪氨酸激酶ATP 位点［38］，故TKI对EGFR 的抑制作用无严格特异性。因此，靶向EGFR 单抗和EGFR-TKI 之间的不良反应机制可能存在差异。目前尚未检索到外用维生素K 在EGFRTKI相关性皮疹方面的研究，故本研究中仅探讨了靶向EGFR单抗，外用维生素K对EGFR-TKI相关性皮疹的作用还需进行探讨。

已发表的2 项EGFR 抑制剂相关性皮疹干预措施系统评价中［39-40］均提及维生素K 外用制剂对EGFR 抑制剂相关性皮疹的作用不明确，与本研究结果似乎相同，但有区别。本研究中纳入了更多文献类型（队列研究、病例系列等）以获取全面的资料，聚焦维生素K外用制剂的给药方法等细节信息，结合相关文献分析，虽得到的最终结论为在纳入文献的给药方法前提下，维生素K 外用制剂对靶向EGFR 单抗相关性皮疹的作用不明确，但本研究团队认为该结论无法外推到EGFR -TKI，且不能完全否定维生素K 的潜力作用，认为将来在剂量探索、人群分层（如性别）、EGFR-TKI 的应用等方面仍具有进一步研究的价值。

本系统评价存在一定局限性：1）纳入研究质量一般，RCT 较少，多为病例系列，结果解读需谨慎；2）合并Meta 分析的3 项对照研究随访时间不一，受研究数量限制，未能进行亚组分析；3）部分纳入研究的干预措施还同时外用或口服其他药物，可能存在偏倚。

综上所述，目前研究证据表明，0.05%～0.1%的维生素K 外用制剂每日1 次或2 次给药用于防治靶向EGFR 单抗相关性皮疹，有效性尚不明确，也无额外安全性问题，需在不同给药剂量、频次和人群分层方面进行更多探索，尤其是更高浓度的维生素K 和EGFR -TKI相关性皮疹等研究方向。