氢气在非小细胞肺癌治疗中的作用

路武杰 曹笑丽

肺癌是最常见的恶性肿瘤,严重危害人类健康,约85%为非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)[1],研究发现氧化应激与恶性肿瘤的发生、发展关系密切,而H2分子具有抗炎、抗氧化作用,理论上可抑制恶性肿瘤的发生、发展[2]。H2可以扩散到线粒体中,选择性中和活性氧,并通过调控多种基因的表达来恢复或提高细胞活力;在动物实验中,H2已经被证实可以缓解化疗和靶向治疗引起的严重不良反应[3-4];H2已用于非肿瘤性疾病的多种临床试验,表明吸入H2具有安全性[5-6]。近年来,氢气抑制肿瘤生长的研究逐渐开展,该研究旨在通过探讨氢气在NSCLC治疗中的作用,为NSCLC的治疗提供新的思路,为进一步探索氢气在临床中的应用奠定基础。

资料与方法

一、一般资料

选取2019年6月—2022年6月本院呼吸与危重症医学科NSCLC患者80例。纳入标准:(1)病理诊断为NSCLC。(2)首次确诊未治疗者。排除标准:(1)合并严重心、肺、肝、肾、造血系统功能不全者。(2) 合并其他恶性肿瘤者。(3) 恶性肿瘤家族史者。(4)意识不清或昏迷者。随机分为观察组与对照组,观察组40例,男27例,女13例,年龄(58.95±5.33)岁;对照组40例,男24例,女16例,年龄(60.45±5.28)岁。两组间性别构成比、年龄、病理类型、临床分期等差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性(见表1),且该研究已获得医院伦理委员会批准(2019-03-017)。

表1 两组患者一般资料的比较

二、治疗方法

两组患者或家属治疗前签署知情同意书,给予多西他赛+顺铂化疗四周期,第1 d给予多西他赛75 mg/m2静脉滴注,第1～3 d给予30 mg/m2顺铂静脉滴注,常规护胃、止吐等药物应用。期间观察组均于每天上午吸入氢气2小时,由深圳市科力恩生物医疗有限公司氢气机(型号:KLE-XQ004)提供,流量为600 mL/min,A 孔是空气、B 孔是氢气。

三、观察指标

疗效诊断标准参考文献[7]:完全缓解为经治疗后患者所有肿瘤病灶完全清除,未出现新病灶,且持续时间≥4 周;部分缓解为病灶最大径减小≥30%,且持续时间≥4 周;稳定为病灶最大径减小<30%,或增加<20%;进展为病灶最大径增加≥20%或出现新病灶。治疗前后检测两组患者肿瘤异常蛋白(tumor abnormal protein,TAP)、肿瘤标志物(CEA、CA12-5、CA15-3、CA19-9、CYFRA21-1)、细胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α);观察两组患者的不良反应。

四、统计学方法

结 果

一、两组患者临床疗效的比较

观察组总有效率、疾病控制率均高于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 两组患者临床疗效的比较[n(%)]

二、两组患者治疗前后TAP的比较

治疗前观察组TAP水平与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组TAP水平较对照组降低明显,差异具有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

表3 两组患者治疗前后TAP的比较

三、两组患者治疗前后肿瘤标志物水平的比较

治疗前两组患者的CEA、CA12-5、CA15-3、CA19-9、CYFRA21-1水平比较,差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗后观察组的 CEA、CA12-5、CA15-3、CA19-9、CYFRA21-1水平较对照组降低明显,差异均具有统计学意义(P<0.05)(见图1,2)。

图1 两组患者治疗前肿瘤标志物水平的比较

图2 两组患者治疗后肿瘤标志物水平的比较

四、两组患者治疗前后细胞因子水平的比较

治疗前两组患者的 IL-6、IL-8、TNF-α水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组患者的 IL-6、IL-8、TNF-α水平较对照组降低明显,差异均具有统计学意义(P<0.05)(见图3,4)。

图3 两组患者治疗前细胞因子水平的比较

图4 两组患者治疗后细胞因子水平的比较

五、两组患者药物相关不良反应发生率的比较

治疗期间观察组胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾损伤、皮疹发生率均低于对照组,差异均具有统计学意义(P均<0.05)(见表4)。

表4 两组患者药物相关不良反应发生率的比较[n(%)]

讨 论

据WHO调查报告,肺癌发病率及死亡率较高,这可能和晚期发现有关[8],且总体疗效差,这就要求我们去寻找一种行之有效的治疗方法。而H2分子是一种选择性抗氧化剂,可抑制氧化应激反应[2],H2分子已被用于治疗急性肺损伤、哮喘和慢性阻塞性肺疾病动物模型的呼吸系统症状[9-10]。H2疗法在不影响抗肿瘤作用的同时,还可减轻肺部炎症[11-12],原理包括抑制诸如IL-4、IL-13、IL-6、TNF-α等细胞因子的分泌等,获取H2分子的方法有多种且方便,如吸入、饮用H2溶解水、注射用H2饱和盐水、洗“H2浴”。因此,可以采用氢气来作为某些疾病的辅助治疗。

该研究结果发现观察组总有效率、疾病控制率均高于对照组,表明氢气对NSCLC具有辅助治疗作用,与文献报道相一致[13]。研究[14]表明,一些标志物在肿瘤患者化疗前后发生变化,可作为疗效评估指标,而TAP检测是将几十种肿瘤标志物进行一次性组合检测,当患者化疗后,TAP水平升高往往可提示疾病进展,且肺癌可致细胞因子水平紊乱。该研究治疗后观察组TAP水平较对照组降低明显,治疗后观察组 CEA、CA12-5、CA15-3、CA19-9、CYFRA21-1水平较对照组降低明显,治疗后观察组 IL-6、IL-8、TNF-α水平较对照组降低明显,提示氢气对NSCLC具有辅助治疗作用,与既往研究[15-19]提示氢气可干扰肿瘤生长、转移等相符。

化疗、靶向治疗和免疫治疗是晚期NSCLC的一线疗法,在治疗过程中活性氧的生成大幅增加被认为会导致不良反应、氧化应激、炎症和细胞凋亡等。目前研究发现,H2疗法被证实可以减轻药物相关不良反应,各种因素引起的肺损伤、肝胆疾病、黄斑丘疹、腹泻和便秘、恶心呕吐、口腔粘膜炎、贫血、血小板减少症、厌食症等多已在动物模型中得到证实。研究发现吸入H2后失眠、头晕、头痛的患病率明显减少,这可能和在脑出血、帕金森病和阿尔茨海默病动物实验中观察到的中枢神经系统疾病缓解有关,其作用机制可供临床研究参考。另外,H2疗法无毒,可以同时在多个器官中减轻不良反应,但临床应用还较少。顺铂为NSCLC 常用化疗药物,其不良反应包括恶心、呕吐[20],甚至骨髓抑制等[21]。该研究结果提示治疗期间观察组胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾损伤、皮疹发生率均低于对照组,差异均具有统计学意义,表明氢气可减少化疗引起的不良反应,与既往文献[2,13]报道一致。

综上,氢气对NSCLC具有辅助治疗作用,且可减少化疗引起的不良反应。