注射剂常用包装形式研究使用进展

2023-10-07周苏萍王伯阳中国人民解放军联勤保障部队药品仪器监督检验总站北京100071

药学实践杂志 2023年9期

王敏，周苏萍，张帅，王伯阳，储藏（中国人民解放军联勤保障部队药品仪器监督检验总站, 北京 100071）

注射剂系由原料药或原料药与适宜辅料制成的无菌制剂，是临床药物治疗中广泛应用的制剂之一，一般包括小容量注射液（20 ml 以下）、大容量注射液（50 ml 以上）和粉针剂3 种剂型[1]。在临床使用时，注射剂以液体状态直接注入人体血管、组织或器官内, 无口服制剂常见的首过效应，吸收快，生物利用度高，作用迅速[2]，因此，注射剂的质量控制较其它剂型的药品也更加严格。药品包装贯穿药品生产、运输、储存和使用全过程，是药品不可分割的一部分。注射剂常用包装形式主要包括安瓿、注射剂瓶、输液瓶、输液用软袋、预灌封注射器和笔式注射器，其中安瓿、注射剂瓶、预灌封注射器和笔式注射器用于小容量注射剂包装，输液瓶和输液用软袋用于大容量注射剂包装。本文从上述包装使用的原材料入手，通过解析不同包装形式的特点和技术要求，介绍现阶段国家药品监督管理局药品审评中心药用包装材料的登记数据，对注射剂不同包装形式及使用进展进行综述。

1 玻璃类包装

玻璃容器按成分不同分为钠钙玻璃和硼硅玻璃。玻璃类包装热稳定性高，有利于高温灭菌；阻隔性能和密封性能好，可保证药品在储存期内质量稳定；透明度高，有利于澄明度检查[3]。但能耗高、质重、易破裂、运输成本高。一般药物应选用无色玻璃，有避光要求的药物可选用棕色透明玻璃。

1.1 主要包装形式

注射剂常用的玻璃类包装形式包括安瓿、注射剂瓶和输液瓶。

安瓿是指用于灌装针剂或粉针剂的细颈薄壁玻璃小瓶，容量一般为1～25 ml[4]，包括色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。小容量注射剂多使用安瓿包装[5]，但其在临床使用中操作过程复杂，易导致锐器伤的发生，掰断时可能会产生玻璃屑污染药品，且将药液吸入注射器过程中易导致二次污染。

注射剂瓶主要用于粉针剂、冻干制剂、生物制剂、疫苗的包装[6]，又称西林瓶，按制作工艺可分为模制注射剂瓶和管制注射剂瓶。其中，管制注射剂瓶相较于模制瓶具有壁厚均匀、透明度高、外型美观、不易与包装药物发生反应等优点，但易破碎且价格昂贵[7]。

玻璃输液瓶是我国输液的传统包装形式，属于第2代半开放式输液容器，在输液过程中易导致空气中的微粒、细菌等污染药液。随着包装材料的不断发展，部分玻璃输液瓶逐渐被塑料输液瓶和非PVC 多层共挤膜输液袋所取代，市场占有率下降，但玻璃安全性高、可回收、成本低，因此玻璃输液瓶具有无法完全被取代的优势。

1.2 技术要求

玻璃瓶在长时间接触水、酸性药液时，可能会导致玻璃表面被侵蚀，使碱离子溶出形成空穴，进而当受到外力作用时，玻璃表面产生大小、厚薄和外形不规则的脱片，且溶出的碱离子也可能会导致药液pH 值发生变化，从而影响药物的质量[8]。因此，耐水性是玻璃容器的关键控制指标。硼硅玻璃中三氧化二硼含量的高低直接影响玻璃的理化性能，是提高玻璃化学稳定性和热稳定性的主要成分[9]。

玻璃制作过程中，为排除高温时产生的气泡以及增加透明度，常加入三氧化二砷和三氧化二锑等澄清剂[10-11]，且还会加入其它元素，如作为玻璃组分的铅、作为着色剂的镉等，故需控制砷、锑、铅、镉等物质的浸出量。《国家药包材标准》（2015 年版）[12]规定了各类玻璃包装的砷、锑、铅、镉浸出量：每升浸出液中砷不得过0.2 mg、锑不得过0.7 mg、铅不得过1.0 mg、镉不得过0.25 mg。

内应力是影响玻璃容器机械强度和热稳定性的关键质量指标，其大小与退火工艺有关，若内应力超标会导致玻璃容器的强度降低甚至破裂。《国家药包材标准》（2015 年版）规定了各类玻璃包装的内应力：照内应力测定法（YBB00162003-2015）测定，退火后的最大永久应力造成的光程差不得超过40 nm/mm。

《国家药包材标准》（2015 年版）对玻璃安瓿、注射剂瓶和玻璃输液瓶的其他关键技术指标的规定具体见表1～表3。

表1 玻璃安瓿的技术要求

表3 玻璃输液瓶的技术要求

2 塑料类包装

2.1 塑料安瓿

随着药品包装趋向功能化和轻量化，塑料安瓿逐渐引起国内小容量注射剂生产企业的重视。与玻璃安瓿相比，塑料安瓿具有易开启、无玻屑污染、不伤手、显著缩短配制时间的优点，且重量轻，易于运输和贮存[13]。塑料安瓿包装在我国正处于兴起阶段，已有企业获得聚乙烯安瓿和聚丙烯安瓿的注册批件，我国自主生产的塑料安瓿即将进入高速发展时期[14]。

2.2 塑料输液瓶

塑料输液瓶根据所用材料不同可分为低密度聚乙烯输液瓶和聚丙烯输液瓶。目前塑料输液瓶在临床得到广泛应用，其优势主要体现在以下方面：一是质量轻，抗冲击力强，不易破损，便于长途运输；二是化学稳定性高，密封性能和阻隔性能较好，有利于药物长期保存；三是生产成本低，自动化程度高。

但是塑料输液瓶也有不可忽略的缺点：聚丙烯（PP）输液瓶耐低温性能较差，其抗脆性在遇冷时会降低，容易破裂；聚乙烯（PE）输液瓶不耐高温，不能耐受121 ℃高温灭菌，且硬度大，柔韧性差[15]。此外，塑料输液瓶属于第2代半开放式输液容器，在使用时需要补充空气以维持瓶内压力，这就容易导致空气中的细菌、微粒等进入药液，增加污染的风险[16]。

2.3 输液用软袋

软袋是继玻璃输液瓶、塑料输液瓶之后更为理想的输液用包装形式，属于第3 代全封闭式输液用包装，按发展顺序可分为PVC 软袋和非PVC 多层共挤膜输液用袋[17]。

聚氯乙烯（PVC）软袋曾经是最常见的输液用软袋，但是其阻隔性能较差，不利于药物长期储存。PVC 在生产时需要加入增塑剂邻苯二甲酸二辛脂（DEHP），但是DEHP 可能会影响生殖能力，且具有肝毒性，并且PVC 对某些亲脂性高的药物如硝酸甘油、氯丙嗪和胰岛素等有吸附性，影响药效。因此，国家药品监督管理局已停止对输液用PVC 软袋的审批，目前在国家药品监督管理局药品审评中心登记的PVC 软袋均是腹膜透析液及冲洗液用软袋。

非PVC 多层共挤膜输液袋俗称非PVC 软袋，质轻，不含增塑剂，机械强度高，不易破裂，环保性好，密封性能优良；化学性质稳定，对药品吸附性小，与常见输液的相容性好；对气体和水蒸汽的透过性极低，可确保药品在储存期内的质量；非PVC软袋柔软性好，在大气压下可自行收缩，可实现全封闭式输液，无空气回流，从而避免对药液的污染[18-19]；还具有输液流程简单、透明度好、抗低温、成型性能和热封性能优异、易于运输和储存等优点[20-23]。此外，还可根据临床需要制成不同规格的粉-液、液-液双室袋或液-液多室袋，简化临床配药操作，避免药液污染和配药错误，提高工作效率[24-25]。因此，非PVC 多层共挤膜输液袋是输液包装形式的发展方向。目前临床上使用的多层共挤膜输液袋主要有三层（聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯）和五层（酯类共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物）两种。

2.4 技术要求

《国家药包材标准》（2015 年版）规定的塑料输液瓶和多层共挤输液用膜、袋的的技术指标主要包括灭菌适应性、使用适应性、物理性能、透光率、炽灼残渣、金属元素、溶出物试验、细菌内毒素、生物试验等，具体技术要求见表4。目前国内尚无关于塑料安瓿技术要求的规定。

3 预灌封类包装

3.1 预灌封注射器

预灌封注射器（prefilled syringes，PFS）现已逐渐成为肝素、疫苗等生物技术药物储存及给药的新型包装形式，由玻璃针管、卤化丁基橡胶活塞、推杆和/或注射针、针头护帽组成，综合了药品容器和一般注射器功能，主要特点包括：

① 安全可靠，省却了从药瓶到注射器的转移过程[26]，从而减少因药物吸附导致的浪费，并降低污染的风险；

② 采用高品质的玻璃、塑料、橡胶材料，与药物的相容性良好，可确保药物的稳定性；

③ 定量灌装，比医护人员手工抽吸药液剂量更加准确；

④ 可将药品名称直接标注在注射器上，从而降低给药错误的风险；

⑤ 操作简便，应用一个装置快速给药[27]，省时省力，特别适用于急诊患者。

3.2 笔式注射器

笔式注射器的笔芯为硼硅玻璃套筒（俗称卡式瓶），瓶口用胶塞铝盖密封，底部用橡胶活塞密封，广泛应用于对剂量有高精度要求的药物，如胰岛素、干扰素、卵泡刺激素、生长激素等。在使用时将卡式瓶装入配套的注射架或注射笔中即可进行注射，不发生药液转移，操作简便，可避免药液污染和浪费；且易于携带，剂量准确，患者可自行注射，趋于家用[28-29]。

3.3 技术要求

预灌封注射器用硼硅玻璃针管和笔式注射器用硼硅玻璃套筒是采用中硼硅或高硼硅玻璃制成，在《国家药包材标准》（2015 年版）中其标准号分别为YBB00062004-2015 和YBB00132004-2015，耐水性、内应力和砷、锑、铅、镉浸出量等指标要求同1.2 节。

《国家药包材标准》（2015 年版）不仅规定了预灌封注射器各组成部分的技术指标要求，还对预灌封注射器组合件（带针头）的技术指标作出要求，标准号为YBB00112004-2015，具体见表5。

表5 预灌封注射器组合件(带针头)的技术要求

4 药包材使用情况

2016 年，原国家食品药品监督管理总局颁布了《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016 第134 号）[30]，公告明确指出，药包材应与药品注册申请关联申报和审评审批，各级药品监督管理部门不再单独受理药包材注册申请，不再单独核发相关注册批准证明文件。在国家药品监督管理局药品审评中心网站对注射剂常用药包材的相关登记信息进行检索，结果见表6。

表6 注射剂常用药包材登记信息统计表

由表6 可知，已通过与制剂关联审评的药包材中，小容量注射剂包装占多数，且以玻璃类包装为主，虽然塑料安瓿相较于玻璃安瓿具有诸多优点，但在国内仍处于兴起阶段。输液包装中，塑料类包装数量已超过传统的玻璃包装，然而性能优异的新型输液包装多层共挤膜输液袋仅有2 家企业通过与制剂的关联审评，市场占有率仍较低。

5 讨论

在实际工作中，药品生产企业应从方便临床用药、满足临床用药需要的角度，根据注射剂的类型、剂量、成本和使用便利性选择合适的包装形式和包装材料。

对于单次用量小、价格便宜的药物可选择安瓿或注射剂瓶包装；在溶液中不稳定的药物需制成注射用无菌粉末（粉针剂），通常选用注射剂瓶包装。因预灌封类注射器可省却用药时再次抽吸药液这一操作步骤，省时省力，且能避免药液因吸附造成的浪费，故抢救药品、贵重药品可选用该类包装。对于需长期注射给药的慢性病治疗药物（如胰岛素），或某些用于急救的注射剂，可选用患者可自行注射的笔式注射器包装，不仅可以减轻医务人员负担，还可实现患者自救。

某些偏酸或偏碱的药物可能会与钠钙玻璃或低硼硅玻璃发生化学反应而影响药品质量，如碳酸氢钠注射液对玻璃容器有腐蚀作用，可能会发生玻璃脱片对药液造成污染，因此宜选用中性玻璃包装或塑料类包装。