中药外敷联合放化疗治疗肺癌疗效与安全性的系统评价

李国英, 郑 茜, 陈 良, 刘 军

(新疆医科大学第七附属医院1药学部, 2中医科, 乌鲁木齐 830063; 3新疆医科大学附属中医医院药学部, 乌鲁木齐 830000)

原发性支气管肺癌简称肺癌(Lung cancer),是发生于支气管上皮及肺泡等肺部的恶性肿瘤,是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,严重威胁着人类的生命和健康[1]。多数患者诊断时已是晚期,化放疗是治疗中晚期肺癌的主要手段,但其毒副作用严重影响着患者的生活质量[2]。肺癌在中医上属“虚劳”范畴,内因脏腑经络失调,阴阳气血亏虚,外因六淫之邪乘虚犯肺,损伤正气,治则当以补益为主,以扶正祛邪、祛瘀生新、清热解毒[3]。目前中药已广泛用于肺癌的治疗,具有提高治疗效果、改善患者生活质量、延长患者寿命等作用。外治法是中医治疗恶性肿瘤的特色之一[4],作为辅助疗法配合西医治疗,能够减轻药物对胃肠的损伤,减少毒副反应,提高患者生活质量,避免药物口服后灭活导致的药力减弱,本研究对中药外敷联合放化疗治疗肺癌进行meta分析,通过客观评价为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed 、Embase等数据库中关于中药外敷联合放化疗治疗肺癌的文献。中文检索词:肺癌、中药、贴敷、外用、放化疗。英文检索词:lung cancer、traditional Chinese medicine、application、external、chemoradiotherapy。检索时间均从建库至2023年1月。同时手工查找杂志、书籍和网络信息,进行回溯性检索。

1.2 纳入标准(1)研究类型:公开发表有关中药外敷治疗肺癌的随机对照试验(RCT)或半随机对照试验,限中文或英文文献,无论是否采用分配隐藏或盲法。(2)研究对象:受试者符合《新编常见恶性肿瘤诊治规范》[5]中所制定的相关诊断标准,受试者年龄、性别、病例来源、类型、病程不限。(3)干预措施:治疗组采取中药外敷联合放化疗治疗;对照组仅采取放化疗治疗。(4)结局指标:参照WHO评价标准或实体瘤疗效评价标准(RESIST)[6]评价临床疗效,包含:①总有效率:按照ORR= (CR+PR) /总例数×100%的方式计算;②生活质量:采用KPS评分,其中评分增加>10分为改善,减少>10分为降低,介于两者之间为稳定;③止痛效果;④不良反应发生率;⑤体重改善疗效;⑥中医临床症状疗效;⑦免疫功能;⑧胸膜粘连发生率。

1.3 排除标准(1)设计不严谨的非随机对照试验、病案报道、综述、会议论文、动物实验等。(2)一稿多投或重复发表的文献。(3) 治疗组不是在对照组的基础上采取中药外敷治疗,或对照的方案不是放化疗治疗。(4)无法获取全文或完整数据、统计方法不恰当。

1.4 文献筛选和质量评价由两名研究者进行检索,根据纳入标准筛选文献,如有分歧由第三方裁定,文献采用Note Express软件查重和筛选。质量评价采用Jadad量表评分,包括是否随机、随机方法、盲法的实施、退出或失访等情况。总评分为5分,其中1～2分为低质量文献,3～5分为高质量文献。

1.5 资料提取对符合标准的数据进行提取,包括题名、第一作者、发表时间、研究对象、病例数、干预措施、有效率、疗程、结局指标、不良反应等。

1.6 统计学处理采用Review Manager5.3软件进行统计分析,计量资料采用加权均数差(WMD)表示,计数资料采用优势比(OR)表示,二者均以95%可信区间(CI)表示,以P<0.05为差异有统计学意义。若检验结果I2≤50%,具有同质性,采用固定效应模型分析,反之则采用随机效应模型。发表偏倚采取漏斗图分析。

2 结果

2.1 文献检索结果初次检索出文献294篇,均为中文,其中CNKI数据库检出103篇,CBM数据库检出47篇,万方数据库检出93篇,VIP数据库检出51篇,英文数据库未检出相关文献。使用Noteexpress软件排除重复的文献,阅读标题、摘要和全文,排除综述等不符合条件的文献281篇,按照纳入标准,最终纳入13篇文献,所有文献基线比较均无显著性差异,见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献特征研究共纳入13篇文献,共994例,其中治疗组503例,对照组491例。12篇[8-19]研究描述了总有效率,8篇[8-11,13,15,18,19]描述了生活质量改善情况,3篇[7,9-10]描述了止痛效果,9篇[8,9,11-16,18]描述了不良反应发生情况,2篇[10,15]描述了中医临床症状,1篇[10]描述了体重改善情况,1篇[13]描述了免疫功能,1篇[18]描述了胸膜粘连发生率。13篇文献均未提及分配方案隐藏、盲法及失访等,跟据Jadads评分表,纳入研究总体质量较差,见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 文献偏倚风险评估研究所纳入的13篇文献中,有12篇提到随机分组,有1篇[9]未提及随机分组。其中2篇文献[13,18]明确指出采用随机数字表法分组,其余10篇文献只有随机分组。所有文献均未提及分配隐藏及对受试者、试验员、结果评价的盲法。所有纳入研究的结局指标数据均完整,无报告偏倚。在选择性报告方面,所有研究均为低风险。所有研究不清楚其他潜在偏倚来源,均属于低质量研究,偏倚风险评估,见图2。

图2 纳入文献偏倚风险图

2.4 meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 12篇文献[8-19]描述了中药外敷联合放化疗治疗肺癌的总有效率,纳入889例,经异质性检验表明研究存在同质性(χ2=6.74,P=0.82,I2=0%)。采用固定效应模型分析表明与对照组相比,联合用药组的总有效率高于单用放化疗组,差异有统计学意义,Z=6.83,P<0.000 01,[OR=2.81,95%CI(2.09,3.79)],见图3。

图3 临床总有效率meta分析森林图

2.4.2 生活质量评价 8篇文献[8-11,13,15,18,19]描述了中药外敷联合放化疗治疗肺癌的生活质量,纳入641例,经异质性检验表明研究存在同质性(χ2=4.22,P=0.75,I2=0%)。采用固定效应模型分析表明与对照组相比,中药外敷联合放化疗比单纯使用放化疗治疗能够改善患者的生活质量,差异有统计学意义,Z=6.13,P<0.000 01, [OR=3.04,95%CI(2.13,4.33)]。见图4。

图4 生活质量meta分析森林图

2.4.3 止痛效果 3篇文献[7,9-10]比较了2种干预措施的止痛效果,纳入225例,经异质性检验表明研究存在同质性(χ2=0.27,P=0.87,I2=0%)。采用固定效应模型分析表明与对照组相比,联合用药组的止痛效果比单用放化疗效果好,差异有统计学意义,Z=2.47,P<0.05,[OR=2.49,95%CI(1.21,5.14)],见图5。

图5 止痛效果meta分析森林图

2.4.4 不良反应 9篇文献[8,9,11-16,18]描述了2种干预措施的不良反应,共纳入575例,经异质性检验表明研究存在异质性(χ2=16.43,P=0.04,I2=51%)。采用随机效应模型分析表明与对照组相比,治疗组的不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义,Z=5.13,P<0.000 01, [OR=0.16,95%CI(0.08,0.33)],见图6。

图6 不良反应meta分析森林图

2.5 发表偏倚分析对中药外敷联合放化疗治疗肺癌的总有效率进行Egger′s检验,见图7。由图7可见,散点主要分布在两侧,呈大致对称散点图,根据Egger′s testtest:P<0.000 01,提示无发表偏倚存在,总有效率的漏斗图为对称的漏斗图。

图7 总有效率漏斗图

3 讨论

中医药在治疗肺癌方面发挥着积极的作用,中医药治疗肺癌具有“带瘤生存”的特点[21],以姑息治疗为主,作用持久、副作用小,特别是晚期的肺癌患者,多采用放化疗配合中药外敷治疗,在增强免疫力、减轻放化疗带来的的毒副作用同时,还可改善症状,提高生活质量,延长生存期。中药外敷方的药物组成多为辛味药和甘味药,通过辛香走窜透皮吸收到达病灶,起到蚀疮攻毒,活血化瘀,消肿止痛等作用[22],特别是癌症晚期患者正气已虚,内服药效果不佳,而采用中药外治具有“祛邪而不伤正”的优势[23]。本研究对中药外敷联合放化疗治疗肺癌的安全性及有效性进行了评价,结果显示,与单用放化疗相比,中药外敷联合放化疗治疗肺癌的临床总有效率、生活质量改善情况、止痛效果、不良反应发生率等方面更具优势。在发表偏倚分析中,漏斗图基本对称,说明联合用药治疗肺癌比单用放化疗治疗更有效,无发表偏倚。

本研究纳入的13篇文献符合纳入标准,但meta分析对研究的质量要求较高,虽然治疗组与对照组具有可比性,但仍存在一定的局限性:(1)纳入文献质量不高,样本量小,造成结果的偏差;(2)均为中文文献,范围和形式较单一,可能存在漏检;(3)13篇文献中只有2篇明确提出采用随机数字表法分组,其余均未明确指出,对分配方案的隐藏、盲法、退出与失访也未描述,Jadad评分小于3分,导致文献质量偏低,存在一定的局限性;(4)研究的观察时间较短,不能明确治疗的长期疗效和安全性,因此,结论存在偏倚的可能性较大。为了获得更多客观且全面的结论,仍需大量高质量,设计严谨的多中心随机对照临床试验进一步证实,更好的评价中药外敷联合放化疗治疗肺癌的有效性和安全性。