ADRB1基因多态性与肺癌根治术后舒芬太尼镇痛效果的相关性研究

陈慧霞, 李一可, 甄书青, 刘新燕, 陈永学, 王新波, 吕航宇, 王甲正

(邯郸市中心医院麻醉科, 河北 邯郸 056001)

肺癌根治术属于胸部大手术,可引起剧烈的术后疼痛,不仅会给患者带来痛苦,也增加了机体的应激反应,对患者呼吸、心血管、内分泌和免疫系统的功能产生负面影响,还会提高患者术后并发症的发生率,使患者康复延迟,严重影响患者的生活质量[1]。舒芬太尼是常用的阿片类术后镇痛药物,在肺癌根治术患者的术后镇痛中具有重要作用[2]。研究发现,CYP3A4*1G基因发生突变的胃癌患者术后舒芬太尼镇痛给药剂量较多,患者对疼痛耐受力也更低;P2RX7基因变异与患者术后疼痛及舒芬太尼的使用剂量显著相关;在正颌疼痛手术患者中,UGT2B7基因多态性与舒芬太尼敏感性具有显著相关性,发生基因变异的患者所需的舒芬太尼显著增加,并且术后不良反应的发生率也显著上升[3-5]。beta肾上腺素受体1(Beta adrenergic receptor 1,ADRB1)是一种细胞表面信号蛋白,能够介导激素肾上腺素和神经递质去肾上腺素的生理作用,ADRB1与吗啡镇痛受体以及阿片受体系统相关,可以刺激G蛋白通路从而减少脊椎疼痛信号的传输降低人体对疼痛的敏感度,进而影响镇痛类药物的效果[6]。研究显示,ADRB1基因多态性与接受腹腔镜根治术结直肠癌患者的疼痛敏感度以及术后舒芬太尼镇痛效应密切相关[7]。本研究采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应方法检测肺癌根治术患者的ADRB1基因多态性,探讨其在肺癌根治术后舒芬太尼镇痛效应中的作用,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料以2021年6月-2022年12月在邯郸市中心医院就诊的行肺癌根治术的210例患者为研究对象,其中,男性110例,女性100例,年龄45～75岁,平均年龄(60.37±5.91)岁。纳入标准[6]:(1)年龄≥18岁;(2)经组织病理学确诊为肺癌;(3)美国麻醉医师学会(ASA)分级为Ⅰ级或Ⅱ级;(4)意识清楚,会使用术后患者自控镇痛(Patient Control Intravenous Analgesia,PCIA)装置;(5)近期无麻醉史。排除标准:(1)合并心、脑、肝、肾疾病或其他全身性疾病;(2)血常规、凝血功能障碍者;(3)长期服用镇痛药或皮质醇类药物或有阿片类药物成瘾史;(4)有舒芬太尼过敏史;(5)有精神病史或任何慢性疼痛史。本研究通过邯郸市中心医院伦理委员会批准,患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方式及临床资料的收集 患者术前不使用任何药物,均行全凭静脉全身麻醉。监测血压,心电图,血氧饱和度(SpO2),呼气末CO2等。麻醉诱导时静脉注射0.05 mg/kg体重咪达唑仑,2 mg/kg体重异丙酚,4 μg/kg体重舒芬太尼和 0.2 mg/kg体重顺式阿曲库铵后行气管插管。插入双腔支气管导管后,通过纤维支气管镜和听诊器来确定正确的插管位置。切皮前2 min给予舒芬太尼6 μg/kg体重。麻醉维持:靶控输注丙泊酚(血浆靶浓度3～5 μg/mL)和瑞芬太尼(血浆靶浓度3～6 ng/mL),根据手术需要追加顺式阿曲库铵,呼气末CO2分压控制在 35～45 mmHg。手术结束前30 min,患者均静脉注射2 μg/kg体重舒芬太尼。手术结束时记录手术时间,立即接上电子镇痛泵(200 μg舒芬太尼和8 mg昂丹司琼用生理盐水稀释到200 mL),无初始剂量,维持剂量为2 mL/h,单次自控静脉镇痛的剂量为2 mL,锁定时间15 min。在术后48 h内,不使用除了舒芬太尼之外的任何止疼药品。记录患者48 h内追加镇痛药次数、追加舒芬太尼剂量(自控释放次数)、舒芬太尼总用量。术后2、6、12、24和48 h采用视觉模拟评分(VAS)对疼痛程度进行评估:0～3分表示轻微疼痛, 能够忍受;4～6分表示疼痛影响睡眠,尚能忍受;7～10分表示疼痛影响食欲和睡眠,难以忍受;患者根据自身的疼痛感觉在横线上标注最符合的疼痛位置。采用全局评分(Patient global assessment,PGA)对患者进行整体评估;采用术后恶心呕吐评分(Postoperative nausea and vomiting,PONV)对患者恶心和呕吐情况进行评估。

1.2.2 基因多态性检测 采用SQ BLOOD DNA试剂盒(美国GA公司)从外周静脉血中分离出基因组DNA, 基因组DNA储存在4℃(长期储存在-80℃),以基因组DNA为模板,采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应(restriction fragment length polymorphic polymerase chain reaction,PCR-RFLP)对所有DNA样本ADRB1 rs1801252和 ADRB1 rs1801253进行PCR扩增, PCR扩增反应条件参照试剂盒(擎科生物科技,北京,中国)说明书进行。rs1801252的引物为正向5′-GACCTCCCTCTGCGCACCAC-3′和反向5′-CTGAGGTCCACAGCTCGCAGA-3′。rs1801253的引物为正向引物5′-ACGCTGGGCATCATCATGGGC-3′和反向引物5′-ACATCGTCGTCGTCGTCGTCC-3′。PCR产物由擎科生物科技有限公司(北京)进行直接测序。

2 结果

2.1 ADRB1基因多态性与肺癌患者临床特征及术中麻醉药物用量的比较210例患者均顺利完成手术麻醉及基因多态性分型,ADRB1 rs1801252 AA、AG、GG携带者人数分别为108例(51.4%),82例(39.1%)及20例(9.5%); ADRB1 rs1801253 CC、CG、GG携带者人数分别为158例(75.2%),38例(18.1%)及14例(6.7%),所有单核苷酸多态性(SNP)均符合Hardy Weinberg平衡(P>0.05)。ADRB1不同基因型患者年龄、BMI、手术时间及全身麻醉药用量均无统计学差异(P>0.05),见表1。

表1 ADRB1不同基因型患者的一般情况及术中麻醉药物用量的比较

2.2 ADRB1不同基因型患者与术后48 h舒芬太尼用量的比较ADRB1 rs1801252不同基因表型携带者术后舒芬太尼追加次数、追加剂量及术后48 h舒芬太尼使用量差异均有统计学意义(P<0.001),其中AA携带者术中舒芬太尼追加次数、追加剂量及术后48 h舒芬太尼使用量最高,AG携带者次之,GG携带者最低。ADRB1 rs1801253不同基因表型携带者术后48 h内舒芬太尼的追加次数、追加剂量及使用总量差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 ADRB1不同基因型患者与术后 48 h内镇痛药舒芬太尼用量的比较

2.3 ADRB1不同基因型患者与术后不同时间点的疼痛VAS评分、PGA评分和PONV的比较ADRB1 rs1801252和s1801253不同基因表型术后不同时间点的疼痛VAS评分、PGA评分和PONV差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 ADRB1不同基因型患者与术后不同时间点的疼痛VAS评分、PGA评分和PONV的比较

3 讨论

β-肾上腺素受体在心血管控制中起着关键作用,目前已经鉴定出3种不同的亚型:β1、β2和β3型[9]。研究表明β1-AR rs1801252(Ser49Gly)和rs1801253(Arg389Gly)是ADRB1中的两个常见多态性位点,这种多态性能够影响受体功能[10-11]。目前对于β-肾上腺素受体的研究发现其多态性与心率、血压、心脏收缩力等相关[12-13]。同时ADRB1作为细胞表面信号蛋白通过介导交感神经系统的作用参与疼痛的调控,从而影响镇痛剂效果[7]。

本研究对ADRB1基因rs1801252和rs1801253两个位点进行基因多态性分析,发现ADRB1 rs1801252 AA、AG、GG携带者分别为51.4%、39.1%及9.5%;ADRB1 rs1801253 CC、CG、GG携带者的比例分别为75.2%、18.1%及6.7%。马敏明等[7]研究结果显示,ADRB1 rs1801252 AA、AG、GG携带者分别为69.1%、28.8%和2.1%;ADRB1 rs1801253 CC、CG、GG携带者分别为62.8%、30.9%和6.3%。基因-环境或基因-区域的相互作用是造成这种差异的原因之一[14-15]。本研究中ADRB1 rs1801252 AA携带者术后舒芬太尼镇痛效果最差,AG携带者次之,GG携带者最好,rs1801253与术后镇痛无明显相关性, ADRB1 rs1801252和rs1801253的基因多态性与患者整体评估和术后恶心、呕吐均无差异。

综上所述,ADRB1 rs1801252 基因多态性与肺癌根治术后舒芬太尼镇痛效果相关,提示遗传因素是镇痛效果个体化差异的原因之一,本研究为将来更好地实现个体化镇痛提供了理论支持。