以脾切除后血小板增多为首发表现的老年慢性粒细胞白血病1例

张莉 刘思岑 唐艳

慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia, CML)是起源于造血干细胞的骨髓增殖性肿瘤,特征为受累细胞系可见Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因。CML慢性期多数表现为白细胞水平明显增高和脾大,可伴有血小板水平升高［1］。慢性期病人出现单独血小板明显增多临床较为少见,但也偶见报道［2-5］,而脾切除后出现血小板增多较为罕见,因脾切除后血小板增多通常被认为是继发性血小板增多,常被临床医生忽略,未进行骨髓检查,导致漏诊误诊。本文报道1例以脾切除后血小板增多为首发表现的老年CML。

1 病历资料

病人,女,72岁,因“头晕、视物模糊2月余,发现血小板增多10余天”于2022年10月8日入院。病人2个月前无明显诱因出现头晕伴视物模糊,并逐渐加重,10余天前就诊于我院眼科,诊断为“白内障”,拟行手术治疗,术前血常规检查发现“血小板增多”,故就诊于我科门诊,以“血小板增多症”收入院。既往反复心前区疼痛病史7年余,未曾系统诊治;5年前因车祸致肩关节、肋骨骨折及脾破裂,行切开复位内固定术及脾切除术;有甘露醇过敏史;无高血压、糖尿病史;无烟酒及不良嗜好史。查体：体温：36.5 ℃;呼吸频率：18次/min;血压：120/84 mmHg,一般状态尚可,左上腹可见约10 cm手术瘢痕,浅表淋巴结不大,心肺听诊未闻及明显异常。血常规检查：白细胞总数为16.7×109/L,中性粒细胞计数为9.60×109/L,淋巴细胞计数为6.2×109/L,嗜碱性粒细胞计数为0.26×109/L,红细胞计数为3.74×1012/L,血红蛋白含量为117 g/L,血小板计数为868.2×109/L,平均血小板体积为13.1 fL,血小板压积为1.14%,血小板分布宽度为17.5%。腹部彩超示：胆囊息肉样变,脾切除术后。骨髓涂片示：增生明显活跃,G=78.5%、E=14%、G/E=5.61∶1;粒细胞系增生明显活跃,以中幼以下阶段为主,易出现嗜碱性粒细胞;红细胞系增生活跃,以中晚红细胞为主,可见巨幼样改变,成熟红细胞形态无明显异常;全片共见巨核细胞超过300个,血小板呈大堆。血涂片示：白细胞总数明显增多,粒细胞呈核左移,可见嗜碱性粒细胞;血小板呈大片状、簇状分布。(骨髓)检验诊断：血小板增多,建议进行骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative-neoplasms,MPN)相关检查。骨髓活检结果示：骨髓增生活跃,粒红比例增大,粒细胞系增生,各阶段细胞均可见,以偏成熟阶段细胞为主,红细胞系各阶段细胞可见,以中晚幼红细胞为主,巨核细胞易见,部分分叶少。(骨髓)病理诊断：粒细胞系比例增高伴部分巨核细胞形态异常,请结合其他。JAK2基因V617F突变定性检测为阴性,MPL基因第10号外显子、CALR9号外显子、CSF3R基因及EXON14热点突变未见突变。BCL-ABL1融合基因定性监测报告：BCL-ABL1(P210) 阳性。BCR-ABL1 P210型融合基因定量检测：BCR-ABL1拷贝数为941 300,ABL1拷贝数为578 900,BCR-ABL1/ABL1为162.601%,IS为130.081%。染色体核型分析报告：46,XX,t(9;22)(q34;q11)。根据上述检查结果,确诊为CML(慢性期)。2022年10月30日开始在我院给予甲磺酸氟马替尼靶向治疗,治疗1个月后复查血常规恢复正常,3个月时复查血常规正常但病人拒绝骨髓复查,目前病人规律随访、监测中。

2 讨论

CML起病缓慢,多数病人因在体检中发现脾肿大或白细胞增多而就诊,或因脾肿大压迫而产生上腹部不适、食后腹胀就诊。其白细胞水平一般>30×109/L,有些甚至>100×109/L［1］。本病例就诊时并无上述表现,而以白细胞轻度增多伴血小板明显增多为主,结合头晕及视物模糊等病史考虑不除外原发性血小板增多症(essential thrombocythemia, ET),其特征为骨髓巨核细胞异常增生伴血小板持续增多,同时伴有其他造血细胞轻度增生,常有反复自发性皮肤黏膜出血、血栓形成和脾脏肿大;神经症状也较常见,表现为头痛、感觉异常、视力障碍或癫痫样发作。但入院后追问病人病史,发现其为脾切除术后5年,一直未监测血象,不清楚术后血小板情况,因此该病例首先应考虑为继发性血小板增多。继发性血小板增多症是指由感染、药物、恶性肿瘤、脾切除术等病因引起的血小板增多,其血小板增多一般≤600×109/L,原发病控制后血象即可恢复正常。对于脾切除术后,血小板升高一般在1～3周内恢复正常,但也有部分病人表现为持续增高［6］。为规范、明确诊治,本研究对病人进行了骨髓检查,结果显示BCR-ABL融合基因及Ph染色体均为阳性,从而确诊为CML(慢性期)。

脾切除术后血小板升高的机制目前尚不清楚,可能原因一是人体每天血液内的衰老血细胞都会被脾脏内的吞噬系统吞噬,脾脏切除后这些细胞特别是血小板会因无法清除而明显升高;二是脾脏会产生一些抑制骨髓产生血小板的因子,脾切除后这种抑制解除［6］。本病例在脾切除5年后,首次发现血小板增多,首先考虑继发性所致,但骨髓涂片表现却符合MPN、ET等表现,经基因及染色体检查确诊为CML。另外,继发性血小板增多症骨髓象一般仅为轻度巨核细胞增生,与本病结果不符;骨髓活检提示部分巨核细胞形态异常,也不支持继发性血小板增多症［6］。

因ET病人中JAK2/V617F突变基因阳性率仅有50%～70%,即JAK2/V617F突变基因等阴性也可诊断ET,对于仅仅以血小板增多为首发而没有典型CML表现但BCR-ABL融合基因阳性的病人,应该归类为ET还是CML,学术界有不同的看法,但2008年WHO明确指出：诊断ET,其Ph染色体及BCR-ABL融合基因均要为阴性,故此类病人应该诊断为CML［7］。多数报道认为,与经典CML相比,仅以血小板增多为主要表现的病人尚处于CML的早期阶段［2-4］,这也可以部分解释为何这些病人不出现典型CML的表现。另外,仅以血小板增多为首发表现的CML脾脏多不肿大或仅轻度肿大,白细胞正常或稍增多,外周血及骨髓细胞分类中无中、晚幼粒细胞异常增生,骨髓以巨核系增生为主,未检出JAK2 V617F突变,给予酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗多数能取得较好的疗效［5］。而且,CML病人容易伴骨髓纤维化,且均为女性,目前尚不清楚原因［3］。本例为老年女性,除脾脏切除及无骨髓纤维化(网状纤维染色MF=0)表现,临床资料与上述文献报道基本一致,其中骨髓涂片易见嗜碱性粒细胞及部分巨核细胞形态异常可能与CML有关。

综上所述,笔者认为：针对血小板增多的病人,无论临床上考虑为原发性或是继发性血小板增多症,均应积极行骨髓检查及BCR/ABL融合基因、Ph染色体、JAK2、CALR、MPL等MPN相关突变基因检测,尽快明确诊断,进而及早采取有效的治疗措施。