上皮性卵巢癌血浆D二聚体、CA125水平对化疗疗效的预测作用

罗涛,肖叙平,童玲,李连业（江西省泰和县人民医院,江西 吉安 343700）

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其发病原因尚不明确，可能与遗传、内分泌等因素有关，其发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌，但致死率远高于子宫颈癌和子宫体癌之和，居妇科癌症首位，对女性的生命健康造成很大的危害[1]。卵巢癌的组织学类型分为上皮肿瘤、生殖细胞肿瘤、特异性性索间质肿瘤及转移性肿瘤，其中上皮性卵巢癌最为常见，且死亡率最高。卵巢在盆腔深处，体积小，早期病症表现不明显，无法及时发现肿瘤，发现时多数已扩散至盆腹腔其他器官[2]。化疗是临床上治疗上皮性卵巢癌的重要手段，虽然能达到一定效果，但化疗后复发率较高。寻找可评估上皮性卵巢癌化疗效果的血清标志物，可为控癌方案的制定提供有利证据[3]。血浆D二聚体（D-D）是纤维蛋白的降解产物，肿瘤血管的形成、转移需要纤维蛋白，故血浆D-D水平升高，表明凝血功能增加[4]。癌症抗原（CA）125作为一种细胞表面糖蛋白，是临床上常见的卵巢癌辅助诊断标志物[5]。因此，本文旨在研究血浆D-D和CA125联合检测对上皮性卵巢癌化疗疗效的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月-2022年12月在我院诊治的疑似上皮性卵巢癌患者178例，经影像学检测及病理活检确诊[6]为良性92例，恶性86例，年龄32-69岁，平均年龄（50.65±9.82）岁。纳入标准：①超声检查存在卵巢肿物；②入院前未接受任何药物治疗或化疗；③患者临床资料完整。排除标准：①合并有其他脏器的恶性肿瘤；②近1个月存在手术史；③近半个月内曾接受抗凝、止血类药物治疗；④伴有血液系统疾病或凝血功能障碍。另外选取同时期在我院体检健康的女性73名纳入健康对照组。本研究经过医院伦理委员会审核。

1.2 方法

1.2.1 血浆D-D和CA125检测 所有研究对象均于术前1周清晨空腹状态下收集肘静脉血6mL，分别放置于加入枸橼酸钠抗凝试管和普通试管中，各3mL。将两试管常温静置1h后，以3000r/min离心10min，取抗凝试管中血浆待检，普通试管取上层血清备用；以酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆D-D和化学发光免疫法检测血清CA125，采用上海酶联生物科技有限公司试剂盒。

1.2.2 患者临床资料收集 收集癌症患者临床资料，主要为年龄、组织分化程度、国际妇产科联盟（FIGO）病理分期、淋巴结转移情况、病理类型、恶性腹腔积液情况，采用全自动血细胞分析仪（赛默飞 雷杜 RT-7600）检测血小板，以全自动凝血分析仪（迈瑞 CX-9000）检测血浆中纤维蛋白原。

1.2.3 化疗方案及疗效评估 采用卡铂联合紫衫醇的化疗方案；根据实体瘤疗效评定标准[7]对化疗效果进行评定，将化疗效果分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。化疗1个疗程结束3周后评定，将完全缓解、部分缓解患者纳入化疗有效组（n=60），疾病稳定、疾病进展患者作为化疗无效组（n=26）。

1.3 统计学分析 用SPSS26.0分析数据资料，正态分布计量资料用（±s）表示，计量资料的多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，两组间比较采用t检验。采用Logistic回归分析法分析影响上皮性卵巢癌化疗效果的危险因素。用受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）分析血浆D-D、CA125联合检测对上皮性卵巢癌患者化疗疗效的预测价值。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 健康对照组、良性组及恶性组的血浆D-D、CA125水平比较健康对照组、良性组及恶性组的血浆D-D、CA125水平比较，具有统计学差异（P＜0.05）；恶性组血浆D-D、CA125水平高于良性组、健康对照组（P＜0.05），良性组两项指标水平高于健康对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 健康对照组与癌症组血浆D-D、CA125水平比较(±s)

表1 健康对照组与癌症组血浆D-D、CA125水平比较(±s)

注：与健康对照组比较，aP＜0.05；与良性组比较，bP＜0.05。

组别n血浆D-D（mg/L）CA125（U/mL）健康对照组730.12±0.0311.17±4.39良性组920.57±0.06a32.08±11.56a恶性组862.52±1.14ab853.25±141.63ab F 300.5312814.223 P＜0.001＜0.001

2.2 化疗有效组和化疗无效组临床资料比较 两组组织分化程度、病理类型及血小板计数比较，无统计学差异（P＞0.05），化疗无效组中年龄≥50岁患者占比、FIGO病理的Ⅲ-Ⅳ期占比、淋巴结有转移占比、有恶性腹腔积液占比、血纤维蛋白原≥4g/L占比及CA125、血浆D-D水平明显高于化疗有效组（P＜0.05）。见表2。

表2 化疗有效组和化疗无效组临床资料比较

2.3 影响上皮性卵巢癌化疗效果的危险因素Logistic回归分析 将患者化疗是否有效作为因变量（无效=1，有效=0），以化疗有效组与化疗无效组存在差异的单因素为自变量，其中年龄（≥50岁=1，＜50岁=0）、FIGO病理分期（Ⅲ-Ⅳ期=1，Ⅰ-Ⅱ期=0）、淋巴结转移（有=1，无=0）、恶性腹腔积液（有=1，无=0）、血纤维蛋白原（≥4g/L=1，＜4g/L=0）作为二分类变量，CA125、血浆D-D作为连续变量，纳入Logistic回归分析模型，结果显示，FIGO病理Ⅲ-Ⅳ期、淋巴结转移及高表达CA125和血浆D-D均是影响上皮性卵巢癌化疗无效的危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 影响上皮性卵巢癌化疗效果的危险因素Logistic回归分析

2.4 血浆D-D、CA125对上皮性卵巢癌化疗疗效的预测作用 血浆D-D、CA125及二者联合检测对上皮性卵巢癌患者化疗疗效预测的AUC（95%CI）分别为0.715（0.642-0.773）、0.809（0.756-0.851）、0.887（0.810-0.948），两项指标联合预测效能高于单项检测。见表4和图1。

图1 血浆D-D、CA125对上皮性卵巢癌化疗疗效预测的ROC曲线

表4 血浆D-D、CA125对上皮性卵巢癌化疗疗效的预测作用

3 讨论

上皮性卵巢癌患病人群占据卵巢肿瘤总患病人数的90%以上，且其早期典型症状不显著，70%以上的患者确诊时已达到晚期，严重缩短了患者的生存周期[8]。化疗是通过毒性化学药物消灭癌细胞以达到治疗目的的一种全身治疗手段，能消除远端转移病灶、降低癌细胞分期、促进肿瘤缩小[9]。临床上化疗多作为手术的辅助手段，化疗效果对手术疗效至关重要，尤其是化疗后的疗效严重影响手术效果。有研究[10]发现，血浆D-D水平在恶性肿瘤患者中远高于正常值，可能与癌症的进展有关。有报道[11]指出，CA125水平较化疗前显著下降，可作为化疗疗效的评定标准之一。本研究重点分析血浆D-D、CA125对上皮性卵巢癌患者化疗的疗效预测价值。

本研究发现，血浆D-D、CA125水平在恶性上皮性卵巢癌患者中明显高于良性患者及健康受试者，良性患者水平则高于健康受试者，提示恶性上皮性卵巢癌患者的血浆D-D、CA125水平较高，经过Logistic回归分析显示，FIGO病理Ⅲ-Ⅳ期、淋巴结转移及高表达CA125和血浆D-D均是影响上皮性卵巢癌化疗无效的危险因素。FIGO病理分期越高则表明病灶扩散范围越广，肿瘤向淋巴结转移是向远端转移的征兆，病灶累及器官越多，则预后效果越差。有报道[12]证实，卵巢癌病理类型、淋巴结转移、病理分级与其预后的关系密切。纤溶系统在肿瘤发生、进展中起着重要作用，卵巢癌症患者多存在凝血-纤溶功能异常，机体出现恶性肿瘤后，诱导血液呈高凝状态，促进纤维蛋白的形成，其中纤维蛋白是肿瘤细胞基质的主要组成物质，可促进肿瘤血管再生、深度浸润和转移。血浆D-D可反映机体纤容活性异常，与凝血障碍疾病有一定关系。患者体内癌细胞恶性繁殖导致癌组织及血管大量增长，加重血管内皮细胞损伤，扰乱机体内促凝和纤溶系统，使体内血浆D-D水平异常升高。胡彩云[13]等人以子宫颈癌、子宫癌和卵巢癌患者为研究对象，发现宫颈癌、子宫癌、卵巢癌患者均存在纤溶功能亢进，血浆D-D水平在患者中均呈高表达，血浆D-D可作为诊断上述肿瘤的生物学标志物。CA125为卵巢癌筛查中应用最广泛的肿瘤标志物，也可以检测癌症的化疗效果，当卵巢表面上皮癌变时，CA125水平显著升高，化疗后其水平明显降低。徐志刚[14]等人研究发现，化疗有效患者的血浆D-D、CA125水平远低于无效患者。朱守宽[15]等人研究发现，化疗1个疗程后CA125水平明显降低，且可提高肿瘤细胞减灭术的满意率，说明CA125水平与化疗效果呈反比。上述学者的论点证实，化疗有效患者的血浆D-D、CA125水平明显下降，与本研究论点具有一致性。

本研究中血浆D-D、CA125及二者联合检测对上皮性卵巢癌患者化疗疗效预测的AUC分别为0.715、0.809、0.887，两项指标联合预测效能高于单项检测，说明血浆D-D、CA125水平联合对于化疗疗效具有较好的预测价值。刘月芬[16]以宫颈癌患者为研究对象，无复发组的患者化疗前CA125水平明显低于复发组，且化疗前外周血中TSGF、SCC-Ag、CA125三者联合预测化疗后疗效的价值更高。上述报道说明血浆D-D、CA125水平与癌症病情密切相关，对癌症化疗后的疗效具有较高的预测价值。CA125对卵巢癌具有很好的诊断价值，但其在妇科盆腔炎症及女性妊娠、月经等情况下亦会有不同程度升高，因此，CA125多与其他指标共同检测。

综上所述，高水平的血浆D-D、CA125水平均是影响上皮性卵巢癌化疗无效的危险因素，两项指标联合检测对化疗后疗效具有较高的预测价值，可为临床医生制定合理的治疗方案提供有效的依据。