子宫内膜异位症与IVF-ET/FET后产科并发症的相关性研究

韦兴健,周正欣,谢蕙霞,刘淼,吕群*

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是指子宫内膜的腺体和间质组织种植于宫腔外的一种疾病,具有明显的雌激素依赖性,常引起慢性盆腔疼痛、痛经及不孕等症状[1]。既往研究发现,高达25%～50%的不孕女性合并有子宫内膜异位症[2]。然而,两者相关性的潜在发病机制尚未完全阐明,而合并EMs的妇女往往都伴随着一定程度的生育力受损,导致部分EMs患者最终需要借助辅助生殖技术完成生育[3]。近年来,人们越来越关注EMs与妊娠结局之间的关系,但在行辅助生殖助孕的患者中,相关结论还需进一步探索[4-6]。随着我国生育政策的放开,越来越多的EMs患者寻求辅助生殖技术助孕。对此,研究EMs与行辅助生殖助孕后产科并发症的相关性有重要意义。本研究回顾性分析了2017年1月至2022年8月于四川省人民医院行体外受精-胚胎移植/冻胚移植(in vitro fertilization-embryo transfer/frozen embryo transfer,IVF-ET/FET)的EMs患者资料,并与同期非EMs患者进行比较,观察两组产科并发症及分娩结局的差异,探讨EMs对其产生的影响。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

从四川省人民医院的数据库中查找2017年1月至2022年8月行IVF-ET/FET后成功妊娠患者的资料。其中EMs患者合计110例,非EMs患者547例,同时根据患者年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、吸烟情况、多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)患病情况、胎儿数目及流产次数等指标,采用倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM) 进行1∶1匹配(匹配容差为0.05),7例EMs患者无合适匹配对象,最终共选取EMs组与非EMs组各103例。

纳入标准:① EMs组:经腹腔镜或开腹手术证实为EMs且不孕的患者;② 非EMs组:未合并EMs。③ 年龄<40岁;④ 孕期全程于四川省人民医院行规范孕期检查。排除标准:① 孕前合并高血压、糖尿病患者;② 子宫黏膜下肌瘤、子宫腺肌病的患者;③ 夫妇双方存在染色体异常的患者;④ 合并严重内、外科疾病(心、肝、肺、脑等)患者;⑤ 宫腔形态异常、宫腔粘连术后;⑥ 存在生殖道弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、1/2型单纯疱疹病毒感染。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 移植方案 鲜胚移植周期:促排卵方案均选择卵泡期长效长方案。其中,行新鲜胚胎移植的患者,于取卵日即开始黄体支持,并于第3日移植新鲜胚胎1～2枚。冻胚移植周期:均选用降调后激素替代方案,内膜转化日即开始黄体支持。

1.2.2 随访方式 患者行胚胎移植后维持3个月黄体支持,于孕12周至产科门诊建档,定期返院行孕期检查,详细记录孕期情况。

1.3 观察指标

妊娠期糖尿病发生率、妊娠期高血压疾病发生率(妊娠期高血压、子痫前期及子痫,不包括妊娠合并慢性高血压以及慢性高血压并发子痫前期)、胎儿宫内生长受限(FGR)发生率、前置胎盘发生率(孕28周后,胎盘下缘毗邻或覆盖宫颈内口)、胎盘植入发生率及早产率(分娩孕周≤37周)等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组患者年龄、BMI、吸烟率、PCOS患病率、妊娠胎数、流产次数、胚胎移植方案差异均无统计学意义(P>0.05),两组CA125比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组产科并发症与妊娠结局比较

EMs组中前置胎盘发生率较非EMs组高(P<0.05);而妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、FGR、胎盘植入及早产发生率之间差异无统计学意义(P>0.05),详见下页表2。考虑到EMs及相关手术对患者卵巢功能的负面影响,可能使其获取的可移植胚胎数目更少,于是根据移植胚胎数进行亚组比较。其中单胚胎移植的患者中,两组前置胎盘发生率差异无统计学意义(P>0.05),而双胚胎移植患者中,EMs患者前置胎盘发生率更高,差异有统计学意义(P<0.05),详见下页表3。

表2 两组患者产科并发症的比较[例(%)]

表3 不同移植胚胎数时两组前置胎盘发生的比较[例(%)]

3 讨论

既往研究显示,EMs与产科并发症的发生可能具有相似的病理生理过程[6]。较非EMs的不孕患者而言,EMs患者在备孕及妊娠期间无疑将面临更多挑战。针对EMs的不孕患者,采取诱导排卵及人工授精的方式可能会显著增加内膜异位相关疼痛或疾病复发的风险[1],因此胚胎移植助孕是这类患者的较好选择。而以往的研究主要集中于讨论EMs与IVF周期中获卵率及胚胎情况的关系,并发现EMs与IVF周期中胚胎的质量欠佳以及数量不足有关[2]。然而,许多研究没有考虑到在这类患者中,EMs可能与一系列妊娠并发症的发生有一定联系。而本研究期待通过分析本院患者的临床资料,进一步了解EMs患者行胚胎移植助孕后产科并发症的发生情况。

3.1 子宫内膜异位症患者行IVF-ET/FET后的妊娠结局

国内外诸多研究报告了EMs与产科并发症有着明显的相关性。Gmez-Pereira等[7]研究显示,在行辅助生殖助孕的患者中,EMs患者前置胎盘发生率较非EMs患者高(OR:6.36,95%CI:2.59-15.65,P<0.001)。Farland等[8]研究发现,有EMs诊断史的妇女发生不良妊娠结局的风险更高,包括妊娠导致的高血压疾病(妊娠期高血压/子痫前期/子痫,RR:1.17,95%CI:1.03-1.33)及胎盘异常(前置胎盘/胎盘早剥/前置血管,RR:1.65,95%CI:1.33-2.06),而早产率差异无统计学意义。来自于意大利的一项多中心回顾性研究显示,EMs患者怀孕会增加早产发生风险,当子宫腺肌病与EMs共存时,患者发生前置胎盘的风险同样会增加[9]。同样,在2022年一项最新的Meta分析中,4项研究提供了前置胎盘率的相关数据,合并这些数据后发现,EMs患者的前置胎盘率显著提高(OR:3.11,95%CI:1.10-8.67,P=0.03)[5]。同时,来自于6项研究的数据提示EMs妇女与对照组的早产率比较,差异无统计学意义(OR:1.21,95%CI:0.91-1.61,P=0.19),另有3项研究的数据提示EMs患者与对照组的子痫前期发生率(OR:0.88,95%CI:0.12-6.30,P=0.90)及FGR发生率(OR:1.14,95%CI:0.90-1.44,P=0.29)差异也无统计学意义。据此,以上研究显示EMs与前置胎盘的发生有着较强相关性,与早产及妊娠期高血压疾病的相关性还需进一步探索。而本研究中关于前置胎盘发病率的结论与国内外大部分研究相符[10],EMs患者前置胎盘发生率较对照组更高。与非EMs患者相比,EMs患者其他妊娠相关并发症的风险有上升趋势,如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎儿宫内生长发育受限、胎盘植入及早产等,但差异无统计学意义,这可能与本研究样本量较小有关。此外,根据移植胚胎数分组进行比较后发现,单胚胎移植组中,两者的前置胎盘发生率差异无统计学意义,而双胚胎移植组中,前置胎盘发生率在EMs患者中更高,差异有统计学意义。因此,提示胚胎移植数目与前置胎盘的发生可能具有潜在的相关性。

3.2 子宫内膜异位症患者妊娠后前置胎盘发生的潜在机制

越来越多证据表明,EMs等疾病引起的激素异常和炎症状态可能会导致子宫内膜、子宫肌层和子宫颈之间以及蜕膜和滋养细胞之间的免疫-内分泌失调,从而导致妊娠并发症[11]。妊娠的建立和维持需要胚胎和滋养层协调性地植入母体蜕膜,然后重建螺旋动脉。滋养层细胞的增殖、迁移和侵入母体子宫内膜都是非常关键的步骤,任何一个环节发生障碍都可能是产科并发症发生的基础。而前置胎盘在EMs患者中有较高的发病率,可能是多种因素共同导致的。其中,局部和全身的炎症反应和活性氧增加是其不良妊娠结局的主要原因,Chae等[12]在对EMs患者孕酮抵抗的研究中发现,胚胎植入往往是需要IL-6、IL-1β和TNF-α等局部及全身炎症因子的参与,而EMs患者机体往往过量地表达了前列腺素E2、环氧化酶及其他一些不利于胚胎着床的细胞因子,导致过度的炎症反应及氧化应激,最终延迟胚胎着床过程,增加了前置胎盘的发生风险。同时,在整个月经周期内,子宫内膜中存在的规律收缩称为“子宫内膜波”,而EMs中观察到的子宫内膜中收缩不充分被认为是前置胎盘发生的原因[7]。此外,EMs所带来的盆腔粘连导致的子宫解剖位置异常及固定,理论上会影响子宫肌层的收缩效果,从而改变胚胎的着床位置,在一定程度上也导致了前置胎盘的发生[13]。最后,EMs患者存在肌层交接区增厚,导致患者宫内环境类似于子宫腺肌病,这可能导致了子宫螺旋动脉重塑缺陷,影响胎盘位置及功能,从而促进前置胎盘的发生[10]。

综上所述,本研究显示,EMs患者前置胎盘发生率较非子宫内膜异位症患者更高。在行辅助生殖技术助孕的患者中,EMs可能是增加前置胎盘发生风险的影响因素,同时其余产科并发症的风险也有上升趋势,针对此类患者,应加强孕期监测,进行合理有效的孕期指导。最后,本研究同样存在样本量有限,仅为单中心研究等局限性。在未来的研究中,可考虑扩大样本量,开展多中心研究。