针刺治疗多囊卵巢综合征机制研究进展*

邸嘉玮，祝昌昊，许婧余，武家竹，陈璐，郭望，杜元灏

（1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381）

多囊卵巢综合征（PCOS）是临床常见的生殖、内分泌及代谢紊乱性疾病之一。目前，PCOS 在世界范围内的发病率为5%～10%，而中国育龄妇女的发病率约为10.01%[1-2]，且这一数值呈逐年上升趋势。更加值得注意的是，由于PCOS 带来的一系列问题严重影响了女性的生活和身心健康。PCOS 常见的临床表现为卵巢多囊样改变、高雄激素血症（HA）、胰岛素抵抗（IR）、月经功能紊乱、无排卵性不孕、肥胖、多毛、慢性低度炎症等[3-4]。目前的研究表明，PCOS的负面影响常常涉及多方面，增加了女性患2 型糖尿病、心血管疾病及子宫内膜癌等病的风险[5-6]，尤其对于育龄期的女性而言，PCOS 还增加了妊娠的压力。因此，PCOS 需要引起临床医生的重视，然而目前其发病机制尚不明确。现有的研究显示，PCOS可能与遗传、神经-内分泌、肠道菌群等多种因素有关[7-9]，是一种由多因素共同导致的慢性内分泌-代谢紊乱的疾病状态，因此它较难被即时改善，患者往往需要被长期管理。而针刺的作用尤其适用于PCOS，与药物治疗相比，具有安全性高、不良反应小、简便效廉等优势。因此该文旨在探讨针刺治疗PCOS 的作用机制，为临床针刺治疗PCOS 提供可靠的科学依据。

1 针刺对神经-内分泌的调节

PCOS 的发生与神经-内分泌密切相关，而针刺对神经-内分泌的调节已得到诸多研究证实，故从以下几点阐述相关机制。

1.1 下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO） 研究表明，HPO轴功能异常被认为是PCOS 发病的重要原因之一，而促黄体生成素（LH）的异常升高为发病的关键环节[10]。下丘脑脉冲释放促性腺激素释放激素（GnRH），并使垂体对其异常敏感，最终导致LH 升高，过量的LH 产生大量雄激素，而过多的雄激素抑制优势卵泡的形成，使雌二醇（E2）等雌激素分泌过多，进而以正反馈作用于下丘脑，继而促使垂体分泌更多LH，如此持续恶性循环使月经中期LH 峰的形成受到阻碍，则无排卵发生；另一方面，雌激素负反馈作用于下丘脑以及垂体，使促卵泡生成素（FSH）水平降低，造成LH/FSH 比值增高。LH 持续高水平又使卵巢分泌雄激素分泌过多，而过低的FSH 又使卵巢内小卵泡难以发育完善，故进一步导致无优势卵泡生成[11]。

动物实验表明，电针可以调整雌性大鼠HPO 轴的稳态，使大鼠体内的性激素水平规律地变化[12]。临床研究表明，针刺结合隔药灸、温灸盒等方法可以降低PCOS 患者异常升高的LH、LH/FSH 值及升高异常降低的血清FSH 水平[13]，维持卵泡正常生长，促进PCOS 排卵障碍者正常排卵[14]，改善PCOS 症状。另有研究表明[15]，电针对HPO 轴调节的机制和切入点可能是通过降低GnRH 水平。并且，电针可以直接抑制PCOS 大鼠下丘脑中GnRH 的分泌和雄激素受体的表达[16]。此外，GnRH 神经元是神经肽Y（NPY）在下丘脑中的直接作用靶点，并可参与神经肽Y2受体（NPY2R）的表达，有动物实验表明[17]，电针PCOS 大鼠可以下调下丘脑中NPY 及NPY2R 两者的mRNA，上调胃饥饿素（GHRL）蛋白和mRNA，从而影响GnRH，进而改善PCOS。

1.2 交感-迷走神经与β-内啡肽（β-EP） 从神经角度来讲，卵巢除了接受交感神经的卵巢上神经（SON）、卵巢丛神经（OPN）支配，卵巢还通过迷走神经接受副交感神经支配[18]。而针刺治疗PCOS 的理论机制之一是通过刺激交感神经系统调节卵巢局部交感标记物的表达和卵巢交感神经反射应答[19]。PCOS 的发生是下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）过度激活抑制了HPO 轴的结果，而在这两个内分泌轴作用的上游，与交感神经系统亢进密切相关[20]。相关研究也证实了高雄激素血症（HA）与PCOS 患者的交感神经亢进密切相关，而其中涉及的信号分子还包括阿片类、单胺类物质等[21]。另有多项文献报道，PCOS 患者血清β-EP 水平明显高于相同年龄及体质量的正常妇女，且和肥胖、高胰岛素及高雄激素成正相关。1 项动物研究表明[22]，β-EP 对下丘脑GnRH呈抑制性调节作用，并破坏交感神经张力。由于GnRH 神经元上存在β-EP 受体（μ 受体）表达，因此β-EP 可直接抑制GnRH 相关神经元活动，或可通过抑制突触前去甲肾上腺素（NE）分泌，阻止兴奋性氨基酸及一氧化氮的产生，从而抑制GnRH 合成和释放。这均从源头上阻碍了促性腺激素（Gn）的释放，直接阻止卵泡成熟及排卵。此外，交感神经活动增强是心血管疾病最常见的危险因素之一，PCOS患者较易患高血压病和其他心血管相关疾病可能与患者交感神经兴奋增强有关[23]。而Andersson 的研究表明，低频电针（1～15 Hz）刺激肌肉组织使其兴奋，这种信号可通过传入神经传递至脑部中枢系统，进而引起释放大量的血清素、神经肽、内源性阿片类物质和催产素等，这说明针刺能够改善脑部的激素水平，有利于恢复下丘脑和垂体的正常功能。同时临床发现，针刺引起的神经内分泌改变还能抑制血管运动中枢，降低血压和直接调整交感神经张力，这也有利于改善PCOS 的状态[24]。

1.3 糖脂代谢 胰岛素抵抗（IR）是PCOS 患者糖代谢紊乱的重要体现，表现为胰岛素功能降低从而使PCOS 患者形成高胰岛素血症。这是PCOS 被归类为代谢性疾病的原因之一，1980 年Burghen 等首次提出其为PCOS 发生和发展的重要因素[25]。据统计，PCOS 患者中有79%表现为IR[26]。目前IR 被认为是PCOS 代谢紊乱的中心环节，这也是PCOS 患者更容易患糖尿病、高脂血症等疾病的原因[27]。另有研究结果表明[28]，PCOS 患者脂代谢异常的发生率是健康人群的2.5～5 倍。据相关报道，50%以上的PCOS 患者存在肥胖或超质量，且脂代谢异常可能是PCOS 患者体内最常见的代谢紊乱[29]。PCOS 患者的脂代谢异常的发生机制是复杂多样的，其中最主要的影响因素为肥胖、糖代谢异常以及HA[8]。较早研究认为[30]，脂肪组织是IR 产生的始发部位，且经证实[31-32]，PCOS 的IR 与脂质异常成正相关，并且糖脂代谢可以相互影响，血脂异常可以影响胰岛素的分泌，而糖代谢紊乱，糖类化合物堆积，加重肝脏负担，进而影响脂代谢。

PCOS 大鼠实验发现，低频电针刺激可降低比目鱼肌中的Tbc1d1 基因表达以及葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）表达，可增加肠系膜脂肪组织中的NR4A3基因表达及pas160/AS160、NR4a3 蛋白表达，从而改善胰岛素敏感性[33]。也有研究[34]报道，电针还可通过调节肠系膜脂肪的瘦素、腹部脂肪的脂联素以及子宫旁脂肪的核受体2（Nr4a2）、核受体3（Nr4a3）从而对脂肪代谢发挥作用，并认为电针可通过影响机体不同部位的脂肪因子表达水平，加速脂肪的吸收以改善HA，进而改善胰岛素抵抗。脂肪生成是葡萄糖及胰岛素依赖的过程，亦受调节元件结合蛋白1（SREBP1）的控制，SREBP1 的活性形式SREBP-1c促进脂质沉积和脂肪酸的合成，而针刺可以通过PI3K/AKT 信号通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路来抑制SREBP1 的表达，从而恢复正常的脂代谢[35]。丛晶等[36]治疗腹部肥胖型PCOS 患者，基于饮食运动监督，以通调带脉法针刺刺激双侧外关、天枢、带脉、大横、归来等穴，此法与单纯饮食运动监督作对比，可显著降低腹部肥胖型PCOS 患者的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、空腹胰岛素（FINS）及腰围（WC），治疗IR 效果优于单纯饮食指导。孙戈等[37]对中外文献研究总结并发现，电针治疗PCOS伴糖脂代谢异常患者的机制可能是多方面的，如通过改善TG 代谢及相关酶活性和直接抑制肝脏脂质合成来调节脂代谢；而针对糖代谢可能是经调节胰岛素受体和受体底物从而改善IR 等糖代谢紊乱。因此，针刺治疗PCOS 糖脂代谢多从调节胰岛素敏感性、调控糖脂代谢的信号通路及相关酶的活性等多种途径以起到相应治疗作用。

1.4 情志调节 近些年学者发现，PCOS 患者存在不同程度的精神心理异常表现，如对生活不满意、人际关系紧张、焦虑、抑郁等，且生活质量明显降低[38]。有流行病学调查表明[39]，社会心理因素在PCOS 的发病及病情发展过程中具有重要作用。HPA 轴兴奋是心理应激反应发生过程中最主要的神经内分泌反应之一。患者在心理应激作用下HPA 轴过度激活，促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇（CORT）释放显著增加，当患者处于长期的、反复的压力及心理刺激状态时，CORT 处于持续高水平并促进脂肪堆积，出现肥胖及IR 等代谢紊乱[40]。此外，神经递质也是情绪变化的关键，有实验证明[41]，GnRH 的分泌除受激素信号的反馈调节外，还可通过中枢信号如多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）及去甲肾上腺素（NE）等一系列神经递质调节，而PCOS 状态及抑郁均可使机体中枢DA、5-HT 以及NE 分泌异常。因此，情志失调极有可能是由于异常的神经递质导致了HPA 轴上性激素水平的异常，从而导致了PCOS 的状态，这也显示了PCOS 患者各个系统的生理病理反应及心理应激状态。反之，当机体处于慢性应激状态下，糖皮质激素分泌量增加会使HPA 轴过度亢进从而诱发焦虑。因此可知，PCOS 并非单纯的躯体疾病，而同样是一种在治疗中有必要重视其心理问题的身心相关性疾病。

有研究表明，针刺可通过下调C-反应蛋白（CRP），直接或间接影响神经递质如5-HT 及NE 的代谢，进而改善焦虑抑郁症状[42]。有研究发现，电针未婚PCOS 患者，可使患者的焦虑和抑郁症状得到显著改善，治疗后NE 血清浓度升高，血清5-HT 水平降低[42]。此外，β-EP 作为一种内源性吗啡样物质，其血清水平升高对生理应激和焦虑行为具有积极调节作用，针刺可促进PCOS 患者体内β-EP 的释放[43-44]，进而缓解患者焦虑和抑郁状态，因此也可认为是针刺治疗PCOS 的机制之一。除相关机制外，最新研究，电针敏化点和关元穴可调节PCOS 小鼠雌激素和雌激素受体α（ER-α）的表达，改善焦虑等行为[45]。这可能与雌激素的变化可影响情绪反应，E2含量下降可影响ER-α 表达，从而增加焦虑样情绪的易感性有关。

2 针刺对炎症的调节

Kelly 等[46]于2001 年首次提出PCOS 患者机体内处于慢性低度炎症状态，并提示其可能参与了PCOS 的相关发生和发展。慢性低度炎症又称为亚临床炎症，是一种持续的、无症状、全身性和非特异的轻微炎症状态，无急性炎症的红肿热痛等局部或全身症状，而血浆中炎症介质水平高于正常人水平。慢性低度炎症是多囊卵巢综合征发病的关键因素，加重了PCOS 患者卵巢功能障碍和相关代谢紊乱。有研究表明，炎症标志物在维持卵巢功能中至关重要，当促炎因子与抗炎因子的平衡失调时会导致卵巢功能障碍[47]。而研究发现，无论是在PCOS 患者外周血还是在卵巢组织中均发现炎症因子的异常表达，患者体内多种炎性细胞因子的异常升高，如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、CRP 等[48]。

近年来有动物实验发现来曲唑造模后的PCOS 大鼠的下丘脑处于促炎信号激活的状态，导致一种慢性和稳定的炎症称为“下丘脑微炎症”[49]，而核因子-κB（NF-κB）作为神经代谢性炎症的关键中介之一，在下丘脑微炎症的形成过程中NF-κB 被过度激活[50]。作为调控炎症反应的经典信号通路，氧化应激（OS）、高血糖、HI 和炎症细胞因子等多种刺激物可加速激活该号通路。在PCOS 患者中，氧化应激的程度及炎症因子水平与雄激素水平呈正相关，提示HA 与慢性炎症存在着极强的相关性，且两者存在相互诱导关系[51]。

徐佳等[52]运用耳穴贴压并联合电针治疗，取胃、脾、内分泌等耳穴，体穴取天枢、关元、四满和四海等，治疗后患者的T、身体质量指数（BMI）、体质量、FINS 均降低，临床总有效率为89.7%。沈凌宇等[53]研究发现，电针带脉穴干预后，下丘脑NFκB 及PI3K信号通路有明显的改善。针刺还可调节神经-内分泌通路发挥抗炎作用，HPA 轴作为神经内分泌系统的重要部分，参与控制应激反应并调节许多身体活动如免疫反应等，如当体内神经-内分泌系统紊乱时，机体会产生相应的应激保护，引起HPA 轴兴奋而抑制HPO 轴，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）通过直接抑制GnRH 脉冲式分泌，或通过β-EP 旁路途径抑制GnRH 分泌[54]。实验证明电针可显著降低大鼠血清中的CRH、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇（CORT）含量，升高β-EP 水平[55]，由前文所述可知，心理应激与HPA 轴联系密切，故可推度，针刺还可通过抗炎相关机制，改善外周炎症因子含量，调节抗炎通路，进而调整HPA 轴异常反馈，从而改善情绪。另有研究发现，电刺激颈动脉窦神经可显著降低血清IL-1β、IL-6、IL-12 及TNF 等因子水平，其具体作用机制为增加下丘脑室旁核的自发放电活动，促进CORT 产生，激活HPA 轴以发挥抗炎作用[56]。除此之外，电针还可能通过调节迷走神经来刺激巨噬细胞表面的α7nAChR，从而抑制胞内的炎性通路如NF-κB 等，从而改善PCOS 患者的炎症状态[57]。

3 针刺对肠道菌群的调节

肠道菌群通过物质交换与能量运输为机体提供营养，在人体新陈代谢、免疫调节以及营养物质吸收中都发挥着重要作用。2012 年，Tremellen 等[58]首次提出“肠漏”假说，肠道菌群失调可导致肠道通透性增加、内毒素血症、IR 和肥胖等相关代谢紊乱甚至全身炎症。而炎症信号通路和胰岛素信号通路联系密切，彼此存在交叉作用，肠道菌群紊乱所致的“内毒素血症”，可能是导致IR、肥胖及炎症状态发生的关键原因。有学者经实验发现，肠道菌群可能参与PCOS 的发生和发展[59]。

近年来，肠道菌群成为各种疾病的研究重点，有研究发现，电针可调节小鼠肠道菌群多样性和丰度，为有益菌提供有利的生存条件，缓解局部炎性反应[60]。有动物实验证实，分别或联合刺激足三里和阳陵泉均可增加拟杆菌门/厚壁菌门比例，抑制促炎状态，进而减轻全身及局部炎性反应[61]。临床研究发现，针刺联合中药对肥胖型PCOS 患者有较好的治疗作用，可有效改善患者肠道菌群和肠道屏障功能[62]。除了直接调节肠道菌群，针刺还可通过调节脑肠轴及炎症状态而改善肠道菌群紊乱，李东海等[63]发现肠道内存在的内分泌细胞可调节肾上腺酮、ACTH等激素作用于HPA 轴，说明了脑肠轴与肠道菌群的双向关系。脑肠轴被认为是端脑经HPA 轴、中枢神经系统及肠神经系统、肠道内分泌等与肠道相互联系的神经-内分泌-免疫网络。针刺可干预脑肠轴中的各个环节，阻断其恶性循环并转为良性循环，进而调节肠道微生物群[64]。由此可见，针刺对于PCOS的积极作用在于通过调节肠道菌群来改善PCOS 患者异常的神经内分泌信号分子网，以此减轻慢性炎症的状态。

4 针刺改善子宫内膜容受性

不孕和反复妊娠失败等不良生殖结局是PCOS常见的临床表现。而子宫内膜容受性良好是成功妊娠的前提，虽然临床上PCOS 患者可通过各种促排卵治疗后排卵率有所提高，但仍存在低妊娠率、低着床率、高流产率的“高排低孕”问题。有研究报道[65]，PCOS 相关的HA 和孕激素抵抗等内分泌紊乱，IR、肥胖等代谢异常及炎症状态均为子宫内膜容受性异常的影响因素，子宫内膜容受性作为改善生殖的治疗点备受关注。

研究表明，针灸可调节“下丘脑-垂体-卵巢-子宫”生殖轴，有效提高子宫内膜组织内子宫内膜容受性分子标志物水平[66]。另有研究报道，针刺足三里、子宫等穴可促进卵巢功能恢复，调节月经周期，并改善子宫内膜血液循环，进而提高子宫内膜容受性[67]；有学者还发现电针可通过激活与子宫内膜血管生成相关的信号通路，如血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）/PI3K/AKT 或VEGFR2/ERK 以促进大鼠胚胎植入[68]，故而推测电针可通过促进血管生成进而改善内膜容受性；除此之外，针刺还可能通过上调子宫内膜组织上胰岛素受体（INSR）及胰岛素受体底物1（IRS1）的表达以改善局部胰岛素抵抗，进而提高子宫内膜性而提高胚胎着床[69]。临床研究证实[70]，健脾补肾针刺法联合西药拮抗剂促排方案可改善行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的PCOS 不孕症患者的子宫内膜容受性和内分泌激素水平，提高优质胚胎率，减少Gn 用量。

5 小结

PCOS 是中医药疗法的优势病种之一，针刺治疗可以明显改善PCOS 患者临床症状及脏器功能。目前PCOS 的发病机制尚不完全明确，查阅近10 年的文献研究发现，传统实验研究主要涉及了神经、内分泌、免疫等多个系统，笔者认为PCOS 的发病可能与全身多系统相关，而针刺疗法对机体具有整体调节作用，从多系统、多途径改善PCOS，正是临床治疗起效的关键。如神经系统作为针刺的作用重点，亦是影响疗效的中心点，对于PCOS 主要通过HPO、HPA 轴调节整条通路从而改善疾病，如HPA轴，其与情绪心理、应激反应、炎症因子的调节及脑肠轴有关，作为HPA 轴的上游位点，与HPO、HPT、脑肠轴的高级调控位点重合甚至相同，故而从这种角度，针刺治疗可达到多通道、放射性调节的效果。再如迷走神经，其与交感神经相关维持、制约、调节。迷走神经与边缘系统联系密切，刺激迷走神经，可以调节交感神经-迷走神经的平衡，亦可直接改善心理情绪；还因迷走神经与抗炎通路或交感神经与HPA 轴的联系，将HPA 轴与迷走神经直接或间接相关联起来，进而协同调控情志、应激反应及炎症的相关病症。以上可说明针刺治疗可达到交叉，协同调节的效果。又如糖脂代谢异常，其作为PCOS的症状之一，亦是其发病因素之一，上文已述糖脂代谢与HA 等内分泌疾病的关系均互为因果，并且这种代谢紊乱并非单一存在，不只在内分泌水平，其与肠道菌群紊乱发生发展密不可分，而肠道菌群同样与炎症信号通路有关，故而，从HA 与HPA 轴的联系，或从肠道菌群失调的角度，糖脂代谢又与炎症机制不可分割。因此，各致病机制方面不仅形成病理性环路，甚至形成异常的病态网络，而针刺治疗糖脂代谢，从一个网络节点切入，可对上下位节点甚至整个网络带来良性影响。可知，针刺治疗可达到多节点、发散性调节的效果。

但是目前研究现状也存在一些问题，近几年虽然针刺治疗PCOS 并探讨机制的动物实验及相关研究较多，但仍缺乏从HPO 轴、交感神经、肠道菌群等角度作为治疗切入点改善该病的临床证据支持。此外，大多临床及动物实验的干预措施为电针，而电针的量效关系并无统一标准，故而今后研究可从相关方面入手。近年来肠道菌群的抗炎机制逐步成为PCOS 的研究重点，但其与PCOS 的联系仍不明朗，故而针刺通过肠道菌群的调节治疗PCOS 的作用机制仍需进一步探究。此外，针刺仍缺乏通过调节情志治疗PCOS 的直接证据，该方面的临床及动物实验仍需学者补充。总之，今后应继续开展相关动物实验和临床研究，从多途径、多靶点、多系统探索针刺治疗PCOS 的效应机制仍具有重要意义。