大剂量加味四君子汤序贯治疗老年中晚期非小细胞肺癌临床研究

廖荣鑫，廖佳颖，邓银河，赵鹏，巫剑鸣，方可仁，吴伟康，彭康

1.南方医科大学中西医结合医院，广东 广州 510315

2.广州中医药大学，广东 广州 510006

3.中山大学第三附属医院，广东 广州 510275

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌比例的80%～90%，其发病率在40 岁以后明显上升，到75 岁左右达到高峰。目前，西医治疗NSCLC 多采用手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等方法，但患者5年生存率仍低于25%[1]。进行根治性手术切除有望治愈早期NSCLC，但对中晚期NSCLC 的治疗效果欠佳。本病归属于中医学肺积、咯血、胸痛、息贲等范畴。研究表明，中医药治疗NSCLC 可获得满意的临床疗效[2-4]。中医学认为，恶性肿瘤变幻多端、沉顽难治，治疗过程中应谨守病机，以扶正培本与攻伐癌毒为核心，兼顾处理各种兼证，用药应轻重有别。核心药物循序渐进加量至重剂，发挥其量大势猛、力锐功专的作用，以控制病势。中药超大剂量应用历史悠久，多项临床研究表明，在相对安全的前提下，大剂量中药治疗可取得良好的临床疗效[5-6]。本研究观察大剂量加味四君子汤序贯治疗老年中晚期NSCLC 的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参考《临床肿瘤内科手册》[7]制定诊断标准。经病理学、细胞学诊断及影像学检查确诊为中晚期NSCLC。

1.2 辨证标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]及《中医内科学》[9]辨证。①气虚热毒型。主症：咳嗽乏力，或无力咳痰，胸闷气短，少气懒言，纳呆消瘦；次症：少痰或痰中带血，心烦，寐差，或热势壮盛，久稽不退，口渴，大便干结；舌脉象：舌质红、苔薄黄或少苔，脉细数或数大。②气虚瘀滞型。主症：咳嗽乏力，胸闷气短，少气懒言，纳呆消瘦；次症：咳嗽胸痛、痛有定处、如锥如刺，或痰血暗红，口唇紫绀；舌脉象：舌质暗或有瘀斑、苔薄，脉弦细或细涩。③气虚痰湿型。主症：咳嗽乏力，胸闷气短，少气懒言，纳呆消瘦；次症：痰多，腹胀，便溏；舌脉象：舌质淡暗或淡红、边有齿印、苔白腻，脉濡或滑。诊断为NSCLC 的基础上，凡同时具备以上同一证型的主症2 项和次症2 项及以上，舌脉象符合者即可辨为对应证型。

1.3 纳入标准符合上述诊断及辨证标准；肿瘤TNM 分期为Ⅲb 或Ⅳ期；年龄65～80 岁；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分标准（PS）评分为0～2 分；预计生存期≥3 个月；临床资料完整；无意识障碍或精神错乱；签署知情同意书。

1.4 排除标准非原发性支气管肺癌者；合并严重的肾功能障碍、心脑血管疾病、血液系统等疾病者；合并肺内感染、恶液质者；精神疾病患者；有消化道梗阻者。

1.5 剔除标准不耐受中药治疗者；因安全原因需停止研究者；依从性差者；研究中途使用其他药物（如靶向药物）治疗，影响疗效评价者；试验期间主动要求退出、失访、死亡者。

1.6 一般资料选取2016年6月—2019年7月在广州中医药大学第一附属医院及广东药科大学附属第三医院（第一作者博士后流动站合作单位和原工作单位）治疗的90 例老年中晚期NSCLC 患者。其中广州中医药大学第一附属医院48 例、广东药科大学附属第三医院42 例。根据随机数字表法分为对照组和试验组，每组45 例，气虚热毒型、气虚瘀滞型、气虚痰湿型各15 例。研究过程中无剔除病例。试验组男30 例，女15 例；TNM 分期：Ⅲb 期22 例，Ⅳ期23 例；平均年龄（66.95±5.90）岁。对照组男20 例，女25 例；TNM 分期：Ⅲb 期24 例，Ⅳ期21 例；平均年龄（68.76±4.62）岁。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 治疗方法

2.1 对照组给予对症支持治疗，如止痛、补液、吸氧等。治疗35 d。

2.2 试验组在对照组基础上给予大剂量加味四君子汤序贯治疗。处方：党参30 g，炒白术、茯苓各15 g，炙甘草10 g。配伍药对根据中医证型进行选择：气虚热毒型加白花蛇舌草30 g，半枝莲15 g；气虚瘀滞型加莪术15 g，三棱10 g；气虚痰湿型加薏苡仁30 g，夏枯草15 g。以上所有药物每5 天增加10 g，序贯增加7 次剂量（炙甘草为调和药，不予序贯加量）。即第2 次剂量为：党参40 g，炒白术、茯苓各25 g，炙甘草10 g。气虚热毒型加白花蛇舌草40 g，半枝莲25 g；气虚瘀滞型加莪术25 g，三棱20 g；气虚痰湿型加薏苡仁40 g，夏枯草25 g。依此类推。末次剂量为：党参100 g，炒白术、茯苓各85 g，炙甘草10 g。气虚热毒型加白花蛇舌草100 g，半枝莲85 g；气虚瘀滞型加莪术85 g，三棱80 g；气虚痰湿型加薏苡仁100 g，夏枯草85 g。治疗35 d。以上中药煎煮均在广东药科大学附属第三医院中药煎药房完成。每天1 剂，每剂200 mL，早晚分服。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①中医证候积分。治疗前后参照文献[8]中的原发性支气管肺癌的证候分级量化表进行评分。症状分为无、轻度、中度、重度，分别计0、1、2、3 分。②Karnofsky 功能状态（KPS）评分。治疗前后记录KPS 评分，满分100 分，评分越高则健康状况越好。③中文版癌症治疗功能评价系统-肺癌模块（FACT-L）V4.0 评分。治疗前后进行评价。FACT-L V4.0 由27 个条目构成，其中包括生理状况、情感状况、社会/家庭情况和功能情况等方面。27 个条目均采用5 点等距计分法，依次计为0、1、2、3、4 分，量表中有正负性条目之分，正性条目得分越高代表生命质量越好，负性条目得分越高代表生命质量越差。④免疫功能指标。治疗前后采用流式细胞术检测血清CD3+、CD4+、自然杀伤细胞（NK细胞）水平。⑤不良反应。参照世界卫生组织急性和亚急性毒副反应分度标准评估治疗后胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害、肾功能损害等不良反应的程度，分为0～Ⅳ度。

3.2 统计学方法运用SPSS25.0 统计学软件进行数据分析。计量资料若符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验。计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验或Fisher 确切概率法；等级资料以Mann-WhitneyU检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 治疗结果

4.1 2 组治疗前后中医证候积分比较见表1。治疗前，2 组中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组中医证候积分较治疗前降低，且低于对照组（P＜0.05），对照组中医证候积分与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2 组治疗前后中医证候积分比较（±s）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

治疗后6.24±2.26①②10.64±2.56组 别试验组对照组例数45 45治疗前11.22±2.38 11.15±2.81

4.2 2 组治疗前后KPS 评分比较见表2。治疗前，2 组KPS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组KPS 评分较治疗前升高，且高于对照组（P＜0.05），对照组KPS 评分较治疗前降低（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后KPS 评分比较（±s）分

表2 2 组治疗前后KPS 评分比较（±s）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

治疗后83.09±8.79①②70.05±4.16①组 别试验组对照组例数45 45治疗前74.22±5.32 76.25±5.11

4.3 2 组治疗前后FACT-L V4.0 评分比较见表3。治疗前，2 组FACT-L V4.0 各项细则评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组身体状况、功能状况评分均优于对照组（P＜0.05），2 组社会家庭状况、情感状况、附加的关注情况评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2 组治疗前后FACT-L V4.0 评分比较（±s）分

表3 2 组治疗前后FACT-L V4.0 评分比较（±s）分

注：①与对照组治疗后比较，P＜0.05

对照组（例数=45）7.03±3.18 6.49±4.17 18.28±5.71 20.36±5.48 7.85±4.14 7.35±4.23 16.82±3.40 14.36±4.02 14.15±5.24 14.52±5.02项目身体状况社会家庭状况情感状况功能状况附加的关注情况时 间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后试验组（例数=45）7.11±2.89 8.71±4.91①18.56±4.75 19.62±5.22 7.35±3.74 7.14±3.56 16.69±4.40 18.03±7.09①13.77±5.17 13.79±4.81

4.4 2 组治疗前后免疫功能指标比较见表4。治疗后，试验组CD3+、CD4+水平均较治疗前升高（P＜0.05），NK 细胞水平较治疗前降低（P＜0.05），对照组CD3+、CD4+水平均较治疗前降低（P＜0.05），NK细胞水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 2 组治疗前后免疫功能指标比较（±s）%

表4 2 组治疗前后免疫功能指标比较（±s）%

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

CD4+39.82±9.86 48.04±11.61①40.49±9.03 34.44±8.45①组 别试验组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数45 45 45 45 CD3+63.78±9.12 69.12±9.38①69.23±6.59 60.52±11.31①NK 细胞18.19±10.46 11.15±8.90①17.05±7.42 17.86±10.41

4.5 2 组不良反应比较见表5。2 组胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害、肾功能损害程度分级比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2 组不良反应比较例

5 讨论

NSCLC 归属于中医学肺积、咯血、胸痛、息贲等范畴。中医学认为，老年患者多元气衰败，脾肾亏虚，肺气不足，加之外邪（烟毒、工业废气、矿石粉尘等）长期作用，则气滞血瘀、湿聚痰凝，日久易形成积块，发为本病。老年中晚期NSCLC 患者病机以气虚为主，夹杂痰湿、热毒或血瘀，治疗应以扶正益气为本，兼顾燥湿化痰、清热解毒、活血化瘀。重大、危急的疾病用药剂量宜大，是中医临床用药的重要原则之一。仝小林教授认为，经方大剂量用药量为教科书经方用量的3～5 倍更符合临床实际[10]。魏晶晶等[11]研究表明，与含药肠吸收液较低浓度（1%、5%、10%等原药液浓度）的半夏泻心汤相比，更高浓度（100%原药液浓度）的半夏泻心汤对胃癌诱导生成的体外多形核髓系来源抑制细胞（PMNMDSCs）的抑制作用更强。侯本超等[12]研究表明，更高浓度的黄芪甲苷对结直肠癌HCT116 细胞的增殖、迁移及侵袭能力有更好的抑制作用，抑制率与给药浓度呈正相关。周昕欣等[13]研究发现，加味四味汤含药血清以剂量依赖的方式抑制B16 恶性黑色素瘤细胞增殖和促进细胞凋亡，中、高剂量组的效果明显优于低剂量组。序贯治疗的指导思想是病情危重时要以最快的途径使药物在体内达到最大浓度，以发挥最佳疗效。吴伟康教授提出的“中药剂量序贯治疗”是根据恶性肿瘤的特点，分阶段辨证，调整药物种类、给药浓度序贯治疗，是对肿瘤形成的不同环节、不同阶段的多部位、多靶点、多层次的干预，目的是对恶性肿瘤患者机体内环境进行根本性逆转，体现了中医药治疗癌症的整体观和个性化。

四君子汤出自《太平惠民和剂局方》，是健脾益气的经典名方，原方使用人参，但人参较为稀有、昂贵，故本研究用党参替代人参。方中党参、炒白术、茯苓和炙甘草皆为平和之品，以党参为君药，益气补中、补脾养胃；炒白术为臣药，健脾燥湿、温补中气，助党参益气健脾；茯苓为佐药，利水渗湿、健脾补中；炙甘草为使药，补脾益气。四药配伍，共奏益气健脾之功效。药理学研究表明，四君子汤含有大量的具有免疫活性的多糖、内酯等有效成分，可通过直接对肿瘤细胞产生毒性作用或诱导分化和增殖T 淋巴细胞，提高机体免疫功能，减轻化疗引起的免疫抑制[14-16]。气虚热毒型加白花蛇舌草、半枝莲以清热解毒；气虚痰湿型加薏苡仁以加强渗湿祛痰之功，加夏枯草以助清化热痰；气虚瘀滞型加莪术、三棱以活血祛瘀。药理学研究表明，白花蛇舌草醇提物及半枝莲醇提物都能不同程度地抑制人乳腺癌细胞（MCF-7 细胞）的增殖，且呈现明显剂量-效应关系，表明2 种药物的醇提物具有一定的抗肿瘤活性[17-19]；三棱、莪术可显著抑制肿瘤细胞增殖和生长，防止肿瘤侵袭和转移，治疗胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌等疾病疗效显著[20]；夏枯草、薏苡仁对白细胞介素-17（IL-17）信号通路、肿瘤坏死因子（TNF）信号通路、低氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、Erb B信号通路、核因子-κB（NF-κB）信号通路等多种癌症相关信号通路，以及肿瘤蛋白P53（P53）、辅助性T 细胞17（Th17）、人表皮生长因子受体（EGFR）等多种癌症相关因子均具有调控作用[21-22]。

对于老年中晚期NSCLC 患者而言，保护机体的免疫功能与提高生活质量、杀灭肿瘤细胞有同等重要的作用。当机体免疫功能下降时，肿瘤细胞进入免疫逃逸阶段，无法抑制其生长，最终导致肿瘤形成。肿瘤细胞具有浸润性破坏作用，可使机体呈免疫抑制状态，促进肿瘤进展。机体免疫系统抗肿瘤作用以细胞免疫为主，主要包括B 淋巴细胞和T 淋巴细胞，CD3+代表总的成熟T 淋巴细胞数量，可进一步分化为CD4+亚群，CD4+具有杀灭肿瘤细胞和提高免疫记忆的功能[23-24]。本研究结果表明，治疗后，试验组CD3+、CD4+水平升高，而对照组治疗后上述数值均下降。提示大剂量加味四君子汤序贯治疗可有效提升中晚期老年NSCLC 患者的机体免疫力。试验组中医证候积分低于对照组（P＜0.05）。2 组胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害、肾功能损害程度分级比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。提示大剂量加味四君子汤序贯治疗对于老年中晚期NSCLC 安全有效。

综上所述，大剂量加味四君子汤序贯治疗老年中晚期NSCLC 临床疗效佳，可有效缓解患者的临床症状，改善其免疫功能，安全可靠，值得临床推广和应用。