PARP抑制剂后线治疗BRCA2基因突变晚期胃癌一例并文献复习

许丹妮，曾江正，何志慧，蔡兴锐，孙华茂

海南医学院第一附属医院肿瘤内科，海南 海口 570102

我国胃癌具有发病率高、亡率高等流行病学特征。基于该病进展快、恶性程度高等临床特点，个体化治疗起到至为关键的作用。本文报道海南医学院第一附属医院肿瘤内科收治的一例BRAC基因阳性的胃癌患者病例资料，并结合国内外文献进行综合复习，以提高临床医师对该类靶标在胃癌治疗中的认识。

1 病例简介

患者，男性，65 岁，因上腹部不适6 个月就诊，无肿瘤家族史。2017 年5 月26 日全麻下行“剖腹探查、近端胃癌根治术”。术后病理示：(1)(近端胃)高-中分化腺癌，浸润至浅肌层，局部脉管内可见癌栓。(2)(胃周淋巴结)未见癌(0/23)。(3)(上、下切缘)未见癌。免疫组化：Her-2(-)，Ki-67(+，10%)，Desmin(+)，Actin(SMA)(+)。术后分期pT2N0M0IB 期。2017 年6 月29 日术后辅助化疗，多西他赛联合120 mg d1，替吉奥60 mg bid d1～14，休息7 d 后重复，21 d 为一个周期。化疗一个周期后因化疗后呕吐、白细胞降低等毒副反应不能耐受，终止化疗。2019 年12 月26 日出现恶心、食欲下降，全身乏力，腹部CT示：腹膜后淋巴结肿大，考虑淋巴结转移可能。超声引导下穿刺活检，病理报告：(腹膜后淋巴结)低分化癌，结合临床及免疫组化，考虑胃来源。患者未进行治疗。2020 年5 月5 日复查提示疾病进展(progressive disease，PD)，替吉奥60 mg bid d1～14，休息7 d后重复，21 d为一个周期。三个周期化疗后影像学评价为PD，无进展生存期(progress free survival，PFS)2个月。2020年7月8日腹膜后肿大淋巴结超声引导下穿刺活检，送二代基因测序，panel为66基因，检测结果提示：PD-L1：CPS=20；MSS/MSI-L；BRCA2 p.Q1037和p.Y1894D突变。采用特瑞普利单抗200 mg q3w 联合索凡替尼(surufatinib) 300 mg qd 治疗，两个周期后评价疾病稳定(stable disease，SD)。五个周期后评价PD，PFS 4个月。2021年1月1日采用顺铂35 mg d1～3 q4w 联合奥拉帕利(olaparib)300 mg bid 治疗，2 个月后评价部分缓解(partial response，PR)，4 个月后仍为PR，改为奥拉帕利单药维持。2021 年10 月自行停药后病情进展，2 个月后死亡。奥拉帕利治疗患者PFS 10个月。

2 讨论

胃癌(gastric cancer，GC)是最常见的恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤中发病率居第5位，死亡率居第3位[1]。我国每年新增胃癌患者约40万例，约占全世界新发总数的40%。近年来，我国胃癌患者五年生存率已从36.5%逐渐上升到48.5%[2]。由于胃癌具有高度的临床异质性，即使TNM分期和组织学特征相同的患者，预后也不尽相同。国内外已发现胃癌患者的组织样本中的许多基因协同作用，诱导参与并调控其侵袭转移过程。随着二代基因测序在临床上的广泛应用，越来越多的肿瘤患者受益于针对特定驱动基因的靶向药物，个体化精准治疗的时代已经到来。同时一些罕见基因的突变也逐渐被发现，为临床个体化治疗提供了更为严谨的科学依据。

乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)是一种抑癌基因，具有遗传性，并且与乳腺癌相关；包括BRCA1和BRCA2，分别位于人类基因组17和13号染色体上，可编码分子量为220 kD的蛋白，该蛋白参与多种维持基因组稳定性相关的细胞信号通路，例如调节DNA 损伤诱导时的细胞周期、中心体复制、DNA 损伤修复、基因转录调节和肿瘤细胞凋亡[3-4]。BRCA2基因一旦受损并未适时正确的修复，就会将罹患乳腺癌的风险提高。BRCA2 主要通过激活同源配对的和链入侵的形式，来协调单链DNA(ss)上RAD51的有序组装。BRCA2也可从双链DNA上转移RAD51至ssDNA，从而阻止ssDNA离解[5]。PALB2是BRCA2的定位器和辅因子，其可以和BRCA2形成嵌合体，进而促进同源重组[6]。研究发现，女性携带遗传缺陷BRCA1 或BRCA2 基因，其罹患乳腺癌和卵巢癌的风险明显升高。另外，BRCA2 突变也可导致前列腺癌、胰腺癌以及恶性黑色素瘤的发病风险增加[7]。对于无乳腺癌、卵巢癌家族史的胃癌患者其发病与BRCA突变关系目前还缺乏大宗报道。朱宏伟等[8]针对我国45 例无乳腺癌和卵巢癌家族史的散发性胃癌标本进行观察，研究结果与欧美家系研究中结果显示的BRCA1基因突变热点区域2、11、20外显子进行对比，结果中未见明确的该基因相同位点突变，故作者推测中国人群散发性胃癌与欧美家系的突变部位可能不同。Momozawa 等[9]利用日本全国生物样本库中的临床数据对63 828 例患者和37 086 名正常对照者进行了一项针对14 种常见癌症类型的大规模测序研究。结果表明，BRCA2 致病突变与7 种癌症类型—乳腺癌、胃癌、卵巢癌、男性乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和食管癌的风险增加有关。

研究显示，在乳腺癌和前列腺癌中带有BRCA1或BRCA2致病性突变可使肿瘤出现恶性程度更高的生物学行为[10]。魏伟锋等[11]报道，对107例卵巢癌患者进行BRCA1/2基因检测，并分析突变基因与肿瘤免疫组化特征的关系。结果表明，携带BRCA1 或BRCA2致病性突变的卵巢癌组织表现出更为明显的增殖活性，卵巢癌雌激素受体、孕激素受体、糖类抗原125 的表达则与BRCA1或BRCA2致病性突变密切相关。对于携带BRCA1/2突变是否会影响胃癌的生物学行为，目前尚未见有关报道。本例患者首次治疗时为早期胃癌，进行了较为彻底的根治性手术，术后病理分期为IB期。因存在局部脉管内癌栓的高危因素，术后考虑了辅助性化疗，但不能耐受毒副作用，一个周期化疗后终止。术后随访至2019 年12 月26 日，患者出现腹膜后淋巴结转移，无病生存期(Disease Free Survival，DFS)30 个月。其表现出高度恶性的生物学行为，故笔者认为患者疾病进展可能与携带BRCA2基因突变导致的肿瘤预后差有关。

本例患者替吉奥一线治疗效果差，PFS 仅为2 个月。再次活检，基因测序发现：PD-L1，CPS=20；BRCA2 p.Q1037和p.Y1894D突变。采用特瑞普利单抗联合索凡替尼二线治疗，PFS 4个月，免疫联合靶向治疗效果尚可。这可能与CPS=20，肿瘤微环境较好，和BRCA2突变产生肿瘤新抗原有关。

索凡替尼是以血管细胞内皮生长因子受体(VEGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)为靶点的酪氨酸激酶抑制剂，因其抗肿瘤双重机制，故具有全面的抗肿瘤活性[12]，用于无法手术切除的局部晚期或转移性、分化良好(G1、G2)的胰腺和非胰腺来源的神经内分泌瘤的治疗[13]。多项临床试验证实，索凡替尼在神经内分泌肿瘤、胆道癌以及胃癌等其他多种实体瘤颇具潜力的疗效及良好的安全性。而一些纳入后线、多癌种的临床试验显示索凡替尼与免疫治疗的联合应用在晚期实体瘤中具有一定的应用潜力[14]。

针对于BRCA 基因突变的卵巢癌患者，聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制剂已被中外指南作为重要的治疗手段所推荐。PARP 是一种参与细胞生长及凋亡过程的DNA 修复酶[15]。研究发现，PARP抑制剂的敏感性与肿瘤是否存在BRCA 突变有关，这可能是因为BRCA 突变影响基因重组功能，并且PARP 抑制剂抑制DNA 损伤的修复，双重作用于肿瘤组织[16]。美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的首个PARP 抑制剂是奥拉帕利，它最初适应证是用于BRCA突变卵巢癌的维持治疗[17]。后续研究表明，PARP 抑制剂在BRCA 突变的胰腺癌等其他癌肿中同样适用。

BRAC2在DNA双链断裂的同源重组修复机制中也起到重要作用。铂类药物通过减少DNA 交联从而抑制肿瘤细胞DNA 的修复和合成。如果肿瘤患者携带DNA修复基因突变，提示该患者可能对PARP抑制剂和铂类药物敏感。Pomerantz 等[18]对141 例转移性前列腺癌患者的回顾性研究结果显示，存在胚系BRAC2基因突变的患者较无该基因突变的患者，接受以卡铂为基础的化疗反应率更高。

本例患者基因测序中发现BRCA2 p.Q1037 和p.Y1894D 突变，否认肿瘤家族史，属于散发性胃癌BRCA2基因突变。患者二线治疗疾病进展之后，后线治疗选择了PARP抑制剂联合顺铂治疗，2个月后评价疾病缓解，4个月后改奥拉帕利单药维持，取得了10个月PFS，显示出较好的临床疗效。提示对于携带BRCA2基因突变的晚期胃癌，后线使用PARP抑制剂联合铂类是可行的。

奥拉帕利在胃癌中的应用尚未取得适用证，权威临床指南和专家共识也无此相关内容。该患者标准治疗失败后，后线无标准治疗，根据基因检测结果，充分权衡患者获益与可能出现的风险，与家属充分沟通，签署知情同意书，并获得医院超说明书用药的批准。该患者使用奥拉帕利是为临床获益，而非药物临床试验研究，故符合医学伦理。

综上所述，对于晚期胃癌标准治疗失效后进行基因检测，根据结果进行精准靶向治疗，能够延长总生存期，使患者受益。在肿瘤临床治疗中，如果将基因检测的时机进一步提前，早期检出BRCA 等基因突变，更加有利于该类患者治疗方案的调整。