妊娠合并系统性红斑狼疮患者妊娠丢失预测模型构建*
2023-09-21曾雅畅何桂宁
韦 婷,曾雅畅,何桂宁,吴 敏,肖 璐
(广西医科大学第一附属医院,南宁 530021)
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是与妊娠关系比较密切的自身免疫系统性疾病之一[1]。根据流行病学资料,我国约有100万例SLE患者,是我国主要的自身免疫性疾病[2]。SLE主要以累及全身多器官为主,如治疗不及时,可造成受累系统严重的损伤,甚至危及患者生命。对于妊娠期SLE患者,由于疾病活动不稳定、血栓形成风险增加、严重器官损伤和免疫抑制剂等因素,容易发生不良妊娠结局(adverse pregnancy outcomes,APOs)[3]。
国内外有诸多研究中心对SLE孕妇发生APOs进行了分析,研究表明SLE患者妊娠期及产后3个月内易出现病情反复[3],大部分表现为皮疹、关节炎、贫血、血小板减少、蛋白尿、补体降低等,但也有少部分患者病情发展严重,发生狼疮危象,甚至死亡。有研究表明,SLE孕产妇的病死率是非SLE孕妇的20倍[4],妊娠期并发症高于普通人群。SLE孕妇会因自身免疫应答反应引起胎盘组织损伤,微血栓形成致使胎盘功能减退,发生自然流产、胚胎停育、宫内死胎、胎儿生长受限等,其体内的炎症因子及自身抗体经胎盘途径可引起胎儿心脏发育异常。当孕妇本身发生多器官功能损伤,出现严重并发症,如重度子痫前期、HELLP综合征、肾功能衰竭、重度肺动脉高压、狼疮危象等无法耐受妊娠时,需终止妊娠。另外,SLE患者正在服用致畸药物时计划外妊娠,也是导致胎儿丢失的原因之一。若能对SLE孕妇发生不良妊娠结局进行预测,尽可能较早地开展干预和监管,降低不良结局的发生率,改善妊娠结局。本研究通过回顾分析,构建妊娠丢失预测模型,给临床医师提供一定的参考,改善和降低SLE孕妇不良妊娠结局。
1 资料与方法
1.1 研究对象 收集2012年9月1日至2022年12月1日在广西医科大学第一附属医院住院的妊娠合并SLE孕产妇,患者在研究期间有多次妊娠,每一次妊娠计为独立的研究对象。孕早期空孕囊及12周内无胎心搏动的宫内妊娠,主要丢失原因为胚胎染色体异常[5],故排除早孕期门诊清宫患者。根据纳入及排除标准,最终纳入327次妊娠作为研究对象。根据妊娠丢失情况分为妊娠丢失组(75例,占22.9%)和非妊娠丢失组(252例,占77.1%)。本研究经医院伦理委员会审批通过。纳入标准:符合SLE分类标准(参照1997年美国风湿病学会
1.2 资料收集 通过检索广西医科大学第一附属医院电子病例数据库,收集相关信息。实验室指标为入院时相关化验结果,部分免疫指标为入院前(4周内)门诊化验所得。所有变量均根据文献报道、专家共识[6]及临床经验获得,具体包括:人口学特征(年龄、既往流产次数、BMI)、妊娠期高血压疾病、入院时血压、肺动脉高压、狼疮肾炎、SLEDAI-2K、实验室指标(CRP、尿白细胞、尿红细胞、尿酸、血沉、抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、血小板、国际标准化比值、纤维蛋白原、尿蛋白、ALT、AST、抗双链DNA抗体、C3、C4),及孕期用药(环孢素、硫唑嘌呤、肝素、阿司匹林、钙剂、羟氯喹、糖皮质激素)。
1.3 结局事件 随访时间:患者出现停经史,并有临床资料如绒毛膜促性腺激素阳性或B超证实宫内妊娠为随访起点,随访至妊娠42周。妊娠丢失:自然流产、胎死宫内、治疗性流产及引产、新生儿死亡(新生儿出生后28d内死亡)。非妊娠丢失:早产、足月产、妊娠42周未分娩。治疗性流产和引产:妊娠过程中因SLE病情严重或合并严重产科并发症、药物影响妊娠安全等原因人为地终止妊娠。
2 结 果
2.1 单因素分析结果 妊娠丢失组与非妊娠丢失组的BMI、狼疮肾炎、SLEDAI-2K、血小板、国际标准化比值、纤维蛋白原、尿蛋白、ALT、AST、抗双链DNA抗体、C3、C4,以及孕期使用羟氯喹、糖皮质激素比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1、2。
表1 妊娠丢失组与非妊娠丢失组的一般资料
表2 妊娠丢失组与非妊娠丢失组的实验室数据及临床用药比较
2.2 多重共线性检验 利用方差膨胀因子(variance inflation factor,VIF)进行量度,单因素有统计学意义的变量VIF值均<10(表3)。
表3 多重共线性检验
2.3 Lasso回归筛选变量 为避免过拟合问题及对模型的复杂度调整,使用Lasso回归的正则化方法进行变量选择(图1)。
图1 妊娠丢失预测模型的临床决策曲线、ROC曲线和校准曲线
图1 Lasso回归的选择路径图
2.4 模型变量的选择 据AUC值最大值一个标准误的λ值,选出了SLEDAI-2K、国际标准化比值、纤维蛋白原、C3这4个变量(图2)。
图2 不同惩罚力度下交叉验证AUC指标的变化曲线
2.5 建立预测模型 多因素logistic回归分析(表4)。最终建立的妊娠丢失结局预测模型变量主要包括:国际标准化比值(P=2.48×10-8)、SLEDAI-2K(P=1.16×10-4)、纤维蛋白原(P=0.001)、C3(P=0.009)。回归方程:Logit(P)=-1.654+1.061×国际标准化比值+0.941×SLEDAI评分-0.677×纤维蛋白原-0.578×C3。
表4 多因素logistic回归分析
将模型呈现可视化,绘制Nomogram列线图(图3)。每一个变量对应的线段上都标注了刻度,代表了该变量的可取值范围。图中的Point,表示每个变量在不同取值下所对应的单项分数;Total Point,表示所有变量取值后对应的单项分数加起来合计的总得分;通过从总得分轴做一条垂直线投影到下方Risk轴,则对应了系统性红斑狼疮孕妇发生妊娠丢失的预测概率,总得分越高,则发生妊娠丢失的风险越大。
图3 妊娠合并SLE患者妊娠丢失预测模型的列线图
2.6 预测模型的评价 区分度检验:采用ROC曲线下面积(AUC)评估(图4A),AUC=0.868(95%CI为0.816～0.919),灵敏度为83.7%,特异度为77.3%,提示其具有良好的区分度。校准度检验:经H-L检验后,结果显示该预测模型P=0.327(χ2=9.186,df=8),P>0.05,表明该模型的拟合度较好。计算Brier得分为0.102,表明该模型的校准度较好。
2.7 临床应用价值 临床决策曲线中(图4B),妊娠丢失结局发生率5%～100%时,对用该模型预测的高危孕产妇进行早期干预,比对所有孕产妇进行预防性干预或不做任何干预的临床效益要高,显示出列线图模型具有较好的临床决策价值。
2.8 预测模型的内部验证 经1000次Bootstrap重抽样后C指数为0.857,校准曲线与标准曲线仍相接近,提示其一致性较好。见图4C。
3 讨 论
SLE作为一种自身免疫性疾病,可攻击自身健康细胞,造成组织损伤。免疫系统的激活程度可对人体造成不同程度的伤害,对孕妇的影响除了母体本身,对胎儿也有着不容小觑的影响。母体可并发各类SLE所造成的组织损伤。此外,感染、血栓形成、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、肺动脉高压、肾功能损害等[7]对妊娠结局有重要影响。不宜妊娠的患者一旦妊娠,或妊娠后病情恶化者,流产、早产、胎儿生长受限、胎儿窘迫及新生儿窒息、新生儿狼疮等并发症的发生率均明显增高,甚至危及母婴生命安全,造成不良妊娠结局。
我国某研究中心[8]对1350例孕妇进行回顾性队列研究,SLE孕妇发生流产风险(OR=10.23,95%CI为5.08～20.59),包括自然流产、治疗性流产和死产,早产风险(OR=3.15,95%CI为2.21～4.50)、胎儿生长受限风险(OR=2.20,95%CI为1.35～3.58)、小于胎龄儿风险(OR=1.86,95%CI为1.11～3.13)均较非SLE孕妇高,其中妊娠丢失在不良妊娠结局事件中的发生比例相对较高。SLE孕妇发生妊娠丢失的原因:(1)自身免疫应答反应引起胎盘组织损伤,微血栓形成致使胎盘功能减退,发生早期自然流产、胚胎停育、宫内死胎等;(2)孕妇本身发生多器官功能损伤,出现严重并发症,如重度子痫前期、HELLP综合征、重度肺动脉高压、狼疮危象、肾功能衰竭等,无法继续耐受妊娠,因病情需要而终止妊娠;(3)SLE患者服用致畸药物时发生计划外妊娠,或孕妇体内的炎症因子及自身抗体经胎盘途径引起胎儿心脏发育异常等,导致胎儿发育异常需要终止妊娠。美国一项为期18年的研究中[9],患有SLE孕妇的胎儿死亡率明显高于未患SLE孕妇,尽管SLE患者的胎儿死亡率每两年都在呈下降趋势,但趋势差异无统计学意义(P=0.064)。
目前评估狼疮活动情况评分系统有3种,分别是医师全球评估(physician global assessment,PGA)、系统性红斑狼疮疾病活动指数2000(SLEDAI-2K)、SLE疾病活动性评分(SLE-DAS)。虽然3种方法的评分性能有所差异,但评分结果均提示得分越高,发生不良结局可能性越大。研究表明[10],妊娠可导致狼疮的活动增加,狼疮的活动导致不良妊娠结局事件的发生。本研究使用SLEDAI-2K对孕妇的狼疮病情进行评估,预测模型结果提示评分越高,狼疮活动程度越大,发生妊娠丢失的概率越大。
C3、C4是临床医生评估狼疮活动最常见的补体指标[11],在狼疮活动时补体系统过度激活,补体C4参与经典途径的启动,C3参与替代途径。一项前瞻性研究[12]表明,区分SLE活动的能力时,C3(AUC=0.6444,95%CI为0.5896～0.6993)优于C4(AUC=0.6177,95%CI为0.5615～0.6738)。Hiramatsu等[13]对SLEDAI≤4分的74例孕妇108次妊娠结局进行分析,结果表明低C3组(<85mg/dL)的不良妊娠结局发生率(42.1%)高于高C3组(C3≥85mg/d)(14.7%)(P=0.018)。因此,对早期发现补体下降的孕妇要给予足够重视,需加强管理。
SLE孕妇发生妊娠丢失的因素除了自身抗体对胎盘和内皮细胞的有害炎症作用[14],也常与血栓形成有关。专家共识[6]表明,孕前有血栓形成,同样增加不良妊娠结局的风险。对于早期复发性流产的SLE孕妇,抗血栓治疗显得尤为重要,在妊娠期使用抗凝药可增加活产率[15]。凝血酶原时间(prothrombin time,PT)是最常用的凝血试验,最常见的转换为国际标准化比值(international normalized ratio,INR)[16],INR在临床中得到广泛应用,通常指导患者抗凝治疗。最近一项荟萃分析[17]也证明了这一点,INR能有效地帮助患者监测凝血功能。本模型提示,INR值越高,妊娠丢失风险越大,在实际临床工作中,可根据INR值指导孕妇甚至孕前抗凝药物的使用剂量,或适当补充维生素K等凝血因子,以减少不良妊娠结局的发生。有多项研究[18-19]表明,抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原(aPS/PT)的浓度与血栓栓塞密切相关,也是SLE患者发生复发性流产的独立危险因素。在今后的前瞻性研究中,可增加相关检查,进一步分析研究。
妊娠期是一个特殊阶段,血液处于高凝状态,孕妇的血浆纤维蛋白原含量比非孕状态时增加,于妊娠末期达高峰,为预防围产期出血做准备。纤维蛋白原也可作为评估SLE活动期和预后的独立危险因素[20],纤维蛋白原越高,提示SLE患者的肾损伤越严重。如何在降低孕妇围产期出血风险的同时减少SLE的活动,二者需建立平衡,孕期对纤维蛋白原的监测有着重大意义。
本研究是基于一家三甲综合医院回顾性队列研究进行分析,构建了SLE孕妇发生妊娠丢失的风险预测模型,其区分度及校准度均进行了检验,有良好的临床决策价值。该模型通过SLE孕妇的临床指标,预测发生妊娠丢失的风险概率,尽可能较早地开展干预和监管。对妊娠丢失风险极高的孕妇,在不同孕周采取合适的诊疗方案,积极治疗孕妇原发病的同时,结合当地医疗机构的条件和水平,决定是否期待治疗,以最大程度地降低不良妊娠结局的发生率。
本研究优势在于变量均为临床常规评估数据,易获取,未对患者造成额外负担。本研究建立预测模型的变量均经过二次严格筛选,排除因临床主观因素对构建模型的影响,可增加外部验证时的准确率,增强临床应用和推广性。最后,本研究构建模型的连续性变量,均为临床真实数据,未进行数据转换,避免数据信息丢失,其标本采集及检验标准均来源同一家医院,可确保检验标准的统一性和稳定性。本研究模型有较高的预测性能,评分系统操作简单,方便于临床应用,但仍有不足之处。首先,选择人群跨度较大,部分临床信息可能存在缺失,如自身免疫性疾病的相关抗体等缺失率>20%的数据未能纳入研究。其次,受限于单一研究中心回顾性研究,样本量仍相对较少,今后可建立前瞻性队列,扩大样本量开展外部验证,将模型在多中心进行验证并推广。
