延长美罗培南输注时间对老年脓毒症患者预后的影响

李东风, 李雅琳, 孙振康, 闫 峰, 王秀敏, 李 昊

(安徽省阜阳市人民医院 重症医学科, 安徽 阜阳, 236000)

脓毒症患者通常有多种致病菌共同感染,因而使用广谱抗生素对于脓毒症患者非常重要[1]。但老年患者代谢率下降,药物代谢和排泄减缓,容易在治疗期间出现不适症状或中毒等不良事件。因此,针对目前采取的广谱抗生素需要进一步研究其疗效和安全性。ASNER S A等[2]研究结果显示,虽然2/3的脓毒症研究报告了早期抗生素治疗与患者预后之间的关联,但在不同的研究中,使用抗生素的时间指标存在显著差异,并且没有出现可靠的时间阈值。美罗培南是一种时间依赖性抗生素,其药效与输注时间密切相关。有研究[3]发现,相较于传统的0.5 h输注时间,直接将美罗培南输注时间延长至3 h可以在一定程度上降低药物不良反应。本研究将美罗培南输注时间控制在60 min内,通过对比其药物不良反应和生存质量,探讨该输注时间的优势,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年6月—2022年6月在安徽省阜阳市人民医院诊治的老年脓毒症患者为研究对象,样本量计算公式:n=Z2×[P×(1-P)]/E2, 其中置信度为95%时,P为0.5,E为10%, 计算样本量为96,考虑到可能存在失效样本,将样本量扩展至111例。依据随机数表法将111例患者分为对照组55例和观察组56例。纳入标准: ① 患者符合中国医师协会急诊医师分会等制定的相关指南[4]与欧洲重症医学会(ESICM)联合发布的脓毒症诊断标准(Sepsis 3.0)[5]; ② 患者年龄在60周岁以上; ③ 患者需行机械通气干预; ④ 患者需接受升压药物治疗; ⑤ 患者呼吸频率大于30次/min; ⑥ 患者存在一定的意识障碍; ⑦ 患者对研究所用药物无过敏反应; ⑧ 患者急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分为16～24分。排除标准: ① 存在慢性疾病或恶性肿瘤,且受到慢性疾病或恶性肿瘤影响预计存活时间在21 d以内者; ② 家属放弃治疗; ③ 合并血液疾病或肝肾等脏器功能异常者; ④ 合并风湿疾病者; ⑤ 肌酐清除率小于50 mL/min。观察组男33例,女23例; 年龄62～89岁,平均(76.30±7.73)岁; 平均病程 (14.12±3.12) h。对照组男34例,女21例; 年龄60～90岁,平均(74.15±9.37)岁; 平均病程 (14.07±3.20) h。2组患者性别、年龄、病程比较,差异无统计学意义(P>0.05)。患者家属均签署知情同意书。

1.2 方法

患者入组后,按照Sepsis 3.0指南[5]接受脓毒症常规治疗,包括对症支持、免疫抑制、纠正代谢和早期补液等。将0.5 g美罗培南(北大医药股份有限公司,国药准字H20093264, 规格0.5 g)与50 mL生理盐水混合后静脉泵入,对照组患者在30 min内完成输注,观察组在60 min内完成输注,均均匀输注。每8 h给药1次,每次500 mg, 7 d为1个疗程,患者共接受3个疗程治疗。

1.3 观察指标

① 记录患者机械通气时间、抗生素使用时间和重症监护室(ICU)住院时间。② 记录患者治疗期间出现的不良反应及多器官功能障碍综合征(MODS)事件。③ 记录患者21 d生存率,并收集患者各项基础资料(性别、年龄、病程、感染部位)和实验室指标(血小板、乳酸)。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组患者临床指标水平比较

2组机械通气时间比较,差异无统计学意义(P>0.05); 观察组抗生素使用时间、ICU住院时间短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床指标水平比较 d

2.2 2组患者不良反应及MODS发生率比较

观察组不良反应总发生率为5.4%(3/56), 对照组为7.3%(4/55), 差异无统计学意义(P>0.05), 见表2; 观察组MODS发生率为17.9%(10/56), 低于对照组的34.5%(19/55), 差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者不良反应比较[n(%)]

2.3 不同预后患者的一般资料比较

111例患者中,院内21 d存活88例(存活组),死亡23例(死亡组),病死率为20.7%。与存活组相比,死亡组血小板减少、乳酸增高比率更高,美罗培南输注时间为30 min比率更高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同预后患者的一般资料比较

2.4 影响老年脓毒症患者预后的二元Logistics回归分析

以血小板减少(是=1, 否=0)、乳酸增高(是=1, 否=0)、美罗培南输注时间(30 min=1, 60 min=0)为自变量,以老年脓毒症患者预后(死亡=1, 存活=0)为因变量, Logistics回归分析显示,血小板减少、乳酸增高、美罗培南输注时间(30 min)是老年脓毒症患者预后的危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响老年脓毒症患者预后的二元Logistics回归分析

3 讨 论

脓毒症是一种由感染-免疫失衡引起的器官功能障碍综合征,老年患者因具有多种慢性基础疾病和生理退化现象,易出现多重并发症,治疗难度较大。药物治疗方面,主要是采用抗生素、支持治疗和针对免疫系统的治疗方案[6-7]。其中,广谱抗生素的应用对脓毒症患者非常重要,需要针对感染的多种病菌给药。美罗培南属于碳青霉烯类抗生素,可以通过抑制细菌细胞壁合成导致细菌死亡,对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌有杀菌作用[8-9]。目前,该类药物应用于呼吸道、尿路、肝胆、外科、骨科、妇科、五官科、皮肤科及腹膜炎、脑膜炎等多种病菌感染所致病症。由于过度使用抗生素和滥用抗生素等原因,已经出现了很多耐药菌株,并显示出较强的耐药性。成群等[10]研究发现,二步优化给药可以提高美罗培南的药效,提高机体免疫能力。但基于老年群体自身免疫功能较低、合并基础病等特殊原因,仍需要采取谨慎给药态度[11]。

目前,美罗培南临床上为每8 h给药500～1 000 mg, 但基于本研究纳入患者为老年群体,经医生评估后统一采用每8 h给药500 mg的方案进行治疗。本研究在常规给药时间基础上创新性地将其延长至60 min, 结果显示, 2组患者的机械通气时间无显著差异,但观察组抗生素使用时间和ICU住院时间明显缩短,疗程内的MODS事件也有减少。本研究结果表明,将美罗培南输注时间延长至60 min可以使药物逐渐释放,从而拉平药物在体内的浓度变化,更好地维持有效药物浓度。另外,美罗培南对肾脏等器官存在一定的负面影响,而较长时间内输注美罗培南可以促进药物的代谢和清除,从而缩短药物在体内的半衰期。

从预后生存角度分析,目前美罗培南输注时间与脓毒症患者的21 d存活率的关系尚不确定。本研究中,对照组21 d生存率为70.9%(39/55), 低于观察组的87.5%(49/56), 表明延长美罗培南输液时间可以在一定程度上提高患者21 d生存率。分析原因为: ① 较长时间内低浓度的美罗培南可以减少药物对肾脏和其他器官的损伤,从而减轻治疗期间的副作用和并发症。② 延长输注时间可以增加药物在体内的持续时间,从而增强药物的疗效。付海英等[12]将1.0 g美罗培南(每8 h给药1次)的输注时间从30 min延长至3 h,结果显示3 h输注组患者的细菌清除情况显著优于30 min输注组,表明延长美罗培南输注时间可以更有效地杀灭感染病原体,降低病死率。③ 延长输注时间也可以使药物逐渐释放,从而减少药物峰谷浓度差异,可能有利于药物在感染部位的分布和达到最佳治疗浓度的时间。但本研究所纳入患者的肌酐清除率超过50 mL/min, 未充分考虑肾功能不同对美罗培南药代动力学的影响,后续研究需考虑不同肾功能患者的血药浓度差异。

本研究进一步纳入血小板、乳酸、输注时间等反映机体炎症反应、代谢状态和药物代谢能力的指标,分析患者生存事件的影响因素。结果发现,血小板减少、乳酸增高、美罗培南输注时间(30 min)均是影响老年脓毒症患者预后的因素。究其原因为: ① 血小板减少会导致出血倾向和微循环障碍,使脓毒症患者面临更高的死亡风险[13-14]。② 乳酸水平升高是组织缺氧的标志,也是一种代谢性酸中毒,可能会导致器官功能损伤和死亡[15-16]。③ 短时间内输注一定量的美罗培南会导致药物在体内的积累和剂量过高,增加肾脏和其他器官的毒性作用,从而影响脓毒症患者的预后和死亡事件。因此,在治疗脓毒症时,需要密切监测患者的血小板计数、乳酸水平和药物代谢情况,及时调整治疗方案,降低患者的死亡风险。此外,在临床实践中可以及时根据患者的生命体征和指标采取一些有效的干预措施,例如及早应用有效抗生素、积极纠正乳酸酸中毒、及时输注血小板和进行肾脏支持治疗等[17]。需要注意的是,本研究仅对老年脓毒症患者进行研究,延长美罗培南输注时间不一定适用于所有脓毒症患者,治疗方案应根据患者的具体情况进行拟定。美罗培南经肾脏代谢,对于那些存在肝肾功能障碍或药物代谢能力下降的患者,需要更加谨慎地调整美罗培南的用药方案。

综上所述,将美罗培南输注时间延长至60 min可提高老年脓毒症患者康复效率,降低MODS发生率及预后不良的风险。