宫腔中放置LNG-IUS 联合桂枝茯苓丸对年轻子宫内膜息肉切除术后患者的影响*

古衡芳，肖雁冰，赵 菁，牟 萌，蒋成素

遵义市妇幼保健院，贵州 遵义 563000

子宫内膜息肉（endometrial polyps，EMP）为妇科常见疾病，由子宫内膜增生引起。有文献指出，35 岁以上女性子宫内膜息肉发生率为5.7%～20.0%，恶变率为0.89%～1%［1-2］。子宫内膜息肉切除术（transcervical resection of polyp，TCRP）为临床治疗EMP 的有效术式，但疾病复发率较高，多在术后宫腔内放置左炔诺孕酮宫内节育系统（levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS）以降低复发率，但放置LNG-IUS 无法从根源上去除复发病因，随着术后时间推移，EMP 复发率逐渐增加，如何有效降低EMP 复发率，成为临床研究热点［3-4］。中医理论认为EMP的重要病机为血瘀，桂枝茯苓丸出自《金匮要略》，具有消癓散结、活血化瘀之效，已有研究将其用于子宫内膜异位症取得良好效果［5］。本研究创新性分析宫腔中放置LNG-IUS 联合桂枝茯苓丸对年轻子宫内膜息肉患者TCRP 术后月经情况、宫腔灌洗液中炎症指标及复发率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2016 年6 月至2019 年8 月于遵义市妇幼保健院接受TCRP治疗的年轻EMP患者104 例以随机数字表法分为研究组、对照组各52 例。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 纳入标准1）宫腔镜下可见单发或多发凸起结节；2）符合TCRP手术指征；3）年龄18～30岁，未绝经；4）入组前3个月内未用过同类药物者；5）经手术病理检查确诊为子宫内膜息肉；6）签署知情同意书。

1.3 排除标准1）合并生殖系统畸形，凝血机制异常；2）合并功能性子宫出血、子宫内膜癌者；3）孕激素依赖性肿瘤者；4）合并突向宫腔或直径5 cm 的子宫腺肌症者；5）复发性EMP，生殖系统合并急性感染或癌变者。

1.4 治疗方法两组均行TCRP，治疗时，患者保持膀胱截石位，全麻或硬膜外麻醉，生理盐水膨宫，维持宫内压9～100 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），经阴道置入宫腔镜，探查病灶大小、位置、形态、数量等，经宫腔镜工作通道置入电刀，切割频率为80 W，电凝功率为50 W，完整切除息肉。

1.4.1 对照组 自手术结束第1次月经第7天开始，指导患者排空膀胱，严格消毒外阴、阴道，充分暴露宫颈口，采用放环钳将LNG-IUS（芬兰Bayer Schering Pharma Oy，批号：J20090144）置入宫底。

1.4.2 研究组 在对照组基础上口服桂枝茯苓丸（江西汇仁药业股份有限公司，批号：2016042，规格：6 g/丸）每次1丸，每日2次，持续3个月。

1.5 观察指标

1.5.1 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］中标准：疗效指数（n）=［（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分］×100%。痊愈：经量、周期、经期恢复正常，临床症状消失，n≥95%；显效：月经量＜80 mL，超声检查内膜厚度8～12 mm，70%≤n＜95%；有效：月经量＜100 mL，内膜厚度≤12 mm，30%≤n＜70%；无效：月经量≥100 mL，出现不规则出血与痛经等，内膜厚度异常，n＜30%。

1.5.2 月经量（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）评分与中医证候积分 比较两组患者治疗前及治疗1、3 个月后PBAC 评分、中医证候积分。参照PBAC 评分评估患者月经恢复情况，包括卫生棉使用数量、血染程度、血块大小等维度，总分超过150 分视为月经过多［7］；中医证候评分包括周期、经量、经期、腹痛、腰酸、腰膝酸软、舌脉怒张、肌肤甲错，各条目评分0～6 分，得分越高，中医证候越严重。

1.5.3 宫腔灌洗液中炎症指标 将注射液引流管插入阴道，注入适量无菌生理盐水，冲洗后将灌洗液置于无菌离心管，离心后采集上清液，利用酶联免疫吸附法检测干扰素γ（interferonγ，IFN-γ）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）水平；IFN-γ试剂盒（上海西格生物科技有限公司，批号：20160304），IL-6试剂盒（杭州联科生物技术股份有限公司，批号：20160510），IL-1β试剂盒（武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司，批号：20160504）。

1.5.4 腺上皮与间质孕激素受体（progesterone receptor，PR）、雌激素受体（estrogen receptor，ER） 采用免疫组化法检测ER、PR 表达，根据染色深浅分为4 级，不着色为0 级，轻度着色为l 级，中度着色为2 级，重度着色为3 级。0～3 级分别代表ER、PR的阴性、弱、中、强表达。

1.5.5 不良反应 包括不规则阴道出血、乳房肿胀和胃肠道反应。

1.5.6 复发情况 分别于治疗后3个月、6个月、1年统计复发情况，复发标准：行阴道B超复查，超声提示宫腔内强回声且直径＞5 mm，宫腔镜检查可见凸起结节。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0 分析数据，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效研究组治疗3 个月后总有效率为96.15%（50/52），高于对照组的80.77%（42/52）（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较［n（%）］

2.2 PBAC评分与中医证候积分治疗1、3个月后两组患者PBAC评分与中医证候积分均低于治疗前（P＜0.05），研究组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者各时间点PBAC评分与中医证候积分比较（±s） 分

表3 两组患者各时间点PBAC评分与中医证候积分比较（±s） 分

注：#表示与本组治疗前比较，P＜0.05

组别研究组对照组例数52 52 PBAC评分中医证候积分治疗1个月36.37±5.24#50.69±7.29#11.502＜0.001治疗前196.61±35.28 193.85±32.73 0.414 0.680治疗3个月15.83±3.06#20.14±4.23#5.953＜0.001治疗3个月19.02±3.15#25.31±4.18#8.666＜0.001治疗前30.32±6.35 29.46±5.09 0.762 0.448治疗1个月21.29±3.62#25.60±4.31#5.522＜0.001 t P

2.3 宫腔灌洗液中炎症指标两组患者治疗后宫腔灌洗液中IFN-γ、IL-1β水平均低于治疗前（P＜0.05），研究组低于对照组（P＜0.05）；IL-6水平均高于治疗前（P＜0.05），研究组高于对照组（P＜0.05）。见附表1。

附表1 两组患者各时间点宫腔灌洗液中炎症指标水平比较（±s）pg/mL

附表1 两组患者各时间点宫腔灌洗液中炎症指标水平比较（±s）pg/mL

注：#表示与本组治疗前比较，P＜0.05

IFN-γ治疗前79.52±18.71 76.47±16.35 0.885 0.378 IL-6治疗前69.46±16.09 71.74±15.16 0.744 0.459 IL-1β治疗前57.08±12.30 55.30±10.24 0.802 0.424组别研究组对照组例数52 52 t P组别治疗1个月51.79±12.84a 60.15±14.79a 3.078 0.003治疗3个月42.75±10.82a 53.68±12.37a 4.796＜0.001研究组对照组例数52 52治疗1个月127.54±21.61a 106.57±18.82a 5.278＜0.001 t P组别治疗3个月150.26±24.58a 125.87±20.42a 5.504＜0.001研究组对照组例数52 52 t P治疗3个月11.26±2.79a 20.59±4.21a 13.321＜0.001治疗1个月18.34±4.68a 35.46±6.23a 15.844＜0.001

2.4 腺上皮与间质PR、ER研究组治疗1、3个月后腺上皮与间质PR 表达分级均高于治疗前及对照组治疗后，ER 表达分级均低于治疗前及对照组治疗后（P＜0.05）。见表4—5。

表4 两组患者各时间点腺上皮与间质PR表达分级比较（±s）

表4 两组患者各时间点腺上皮与间质PR表达分级比较（±s）

注：#表示与本组治疗前比较，P＜0.05

组别研究组对照组例数52 52治疗1个月2.39±0.35#2.16±0.46#2.869 0.005治疗3个月2.64±0.29#2.25±0.37#5.982＜0.001 t P组别例数52 52研究组对照组治疗3个月2.68±0.31#2.27±0.40#5.842＜0.001腺上皮治疗前1.85±0.63 1.92±0.68 0.545 0.587间质治疗前1.80±0.57 1.87±0.52 0.654 0.514 t P治疗1个月2.42±0.39#2.19±0.44#2.821 0.006

表5 两组患者各时间点腺上皮与间质ER表达分级比较（±s）

表5 两组患者各时间点腺上皮与间质ER表达分级比较（±s）

注：#表示与本组治疗前比较，P＜0.05

组别研究组对照组例数52 52治疗3个月1.74±0.36#1.92±0.42#2.347 0.021 t P组别研究组对照组例数52 52治疗1个月1.81±0.39#2.02±0.47#2.480 0.015 t P腺上皮治疗前2.29±0.53 2.23±0.58 0.551 0.583间质治疗前2.41±0.49 2.36±0.45 0.542 0.589治疗1个月1.87±0.33#2.13±0.40#3.616 0.001治疗3个月1.79±0.30#1.98±0.36#2.924 0.004

2.5 不良反应两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

2.6 复发情况治疗后1 年随访，研究组脱落1例，对照组脱落2例。研究组治疗后3、6个月复发率与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组治疗后1年复发率为3.92%（2/51），低于对照组的18.00%（9/50）（P＜0.05）。见表7。

表7 两组患者复发情况比较［n（%）］

3 讨论

EMP 发病机制尚未完全明确，可能与内分泌紊乱、炎症、病原体感染等因素有关，TCRP 可完整切除肉眼可见息肉，但仍有部分患者存在根部内膜残留或受炎性、内分泌疾病影响导致复发率较高［8-9］。有学者认为［10］，宫腔镜术后应用孕激素可预防子宫内膜癌前病变，可能有助于预防病情复发。LNG-IUS 为抗雌激素活性的孕激素，放置于宫腔内可发挥局部高孕激素作用，以拮抗子宫内膜对雌激素敏感性，进而抑制子宫内膜增生，预防复发，但并不能显著改善全身症状及慢性炎症状态，为减少疾病复发，降低二次手术概率，临床逐渐将其研究转向中西医结合方向［11-12］。

EMP 在祖国医学历代文献中并无明确记载，多数学者根据症状、体征将其归为“癓瘕”“崩漏”“经期延长”等范畴［13］，多从“瘀”论治，如《灵枢·百病始生》篇载：“凝血蕴裹而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣。”瘀血凝滞不散、痰湿阻滞，痰瘀互结，而成癥瘕。癥瘕积块即瘀血，祛除病因，改善血瘀，调节体质，当以活血化瘀为主要治法［14］。《金匮要略》中载：“妇人宿有癥病……桂枝茯苓丸主之”，桂枝茯苓丸中茯苓健脾渗湿、布阳化阴，助消瘤之力；桃仁活血祛瘀；牡丹皮除血分热、消癥积；赤芍除血痹，破坚积；桂枝行气活血、软坚散结，诸药合用共奏活血化瘀、散结消癥之效［15］。本研究在TCRP 术后患者宫内放置LNG-IUS基础上加用桂枝茯苓丸，患者月经情况改善，且术后1 年复发率较低。月经产生需五脏六腑各司其职，血循常道，气血调畅，方可蓄溢有期，藏泻有序；术后瘀阻冲任，离经蓄血量过多，而桂枝茯苓丸在消散癥瘕的同时调肝、脾、肾3 脏，脾固摄血液，肝调节血量，因此可改善患者术后月经情况［16］；此外，桂枝茯苓丸具有补肾、活血、补气、清热利湿等作用，能缓解患者经色紫黯、经行腹痛、血块多等，即改善血瘀证候和体质，去除病因，预防EMP 复发。李禺［17］研究认为，桂枝茯苓九加味防治血瘀型EMP，可改善患者临床症状，降低EMP复发率，与本研究结果一致。

既往研究表明［18-19］，子宫内膜息肉发生与细胞因子密切相关，细胞因子可调节免疫，其中Th1分泌IFN-γ在细胞免疫中发挥重要作用，Th2可分泌IL-1β、IL-6 参与体液免疫应答。另有研究证实［20］，子宫内膜间质细胞可分泌IL-1β、IL-6、IFN-γ等细胞因子，参与子宫内环境调节，IL-1β、IL-6、IFN-γ异常分泌可诱发子宫内膜息肉。本研究发现TCRP 术后患者宫腔灌洗液中IL-1β、IFN-γ水平均降低，IL-6 水平升高。现代药理研究证实［21］，桂枝茯苓丸可有效降低毛细血管通透性，抑制结缔组织增生，加强抗渗出作用，以提升纤维蛋白溶解酶活性，控制炎症渗出，降低促炎因子，进而促进子宫内膜微环境稳定。国内外研究表明［22-23］，ER、PR 主要分布于腺上皮与间质细胞，ER 表达升高、PR 表达降低可促使子宫内膜增生异常，导致发生子宫内膜息肉。本研究发现腺上皮与间质的PR 表达升高、ER 表达降低，提示桂枝茯苓丸可能通过某种途径上调LNG-IUS 对性激素受体的影响，有效调整子宫内膜内激素受体不均衡状态，促进子宫内膜腺体萎缩，ER 呈低表达可降低内膜对雌激素反应敏感性，抑制EMP 形成，从而发挥良好治疗作用，但具体作用机制还需进一步探究。此外，两组不良反应发生情况相比无显著差异，证实上述治疗方案安全可靠。

综上所述，在宫腔中放置LNG-IUS 的基础上联合桂枝茯苓丸可提高年轻EMP患者TCRP术后疗效，改善其月经及中医证候，纠正机体子宫内膜PR、ER 表达状态，减轻宫腔炎症反应，降低远期复发率，且安全性良好，本研究结果可为临床应用该法治疗EMP提供理论基础及实验依据。