基于“脑肠轴”理论探讨脑肠肽、肠道菌群与缺血性中风的联络机制*

苏 萍，祝美珍，孙诗杰，韦 亮

广西中医药大学，广西 南宁 530001

缺血性中风是导致成人致残及死亡的主要原因之一，其病理机制较为复杂，涉及神经血管单元各组分的血脑屏障破坏、炎症损伤、细胞凋亡等多个层面与过程。现代医学主要通过增进缺血区血液供应、抑制缺血区炎症反应、减轻脑水肿、改善脑代谢、降低颅内压、改善神经功能等措施治疗该病。近年来多项研究发现，人体大脑和胃肠之间存在一条双向调控环路，即脑-肠轴，此环路双向调控人体中枢神经系统及胃肠道诸多功能，影响人体行为、记忆、情绪及消化道吸收和运动。中枢神经系统与胃肠道通过脑-肠轴互动关联［1］，机体通过脑-肠轴双向调节称为脑肠互动［2］。在脑肠互动过程中，脑肠肽既分布于神经系统，又分布于消化系统，而肠道菌群可间接参与中枢神经系统的调控，与大脑有双向通信功能［3］。脑肠肽、肠道菌群的变化与缺血性中风的发生发展密切相关。现立足于中医脑肠互动理论，以肠道菌群为切入点，脑肠肽为切入面探析缺血性中风与脑肠肽和肠道菌群相互作用的联络机制，以期为中医药防治缺血性中风提供新的思路和线索。

1 “脑肠轴”的中医理论基础

1.1 生理上密切联系人体作为一个有机整体，脑肠互通是其整体观念的重要体现。“脑肠轴”的概念虽未在中医典籍中明确提出，但其相关理论主要体现在脏腑论治和经络学说中。脑为元神之府，居于人体巅顶，主宰五脏六腑，胃肠处于下腑，通过经络贯通上下，说明脑也统帅胃肠的功能。正如《灵枢·始终》篇中所言：“病在上者，下取之。”而早在金元时期，张元素就提出了由肠腑论治中风的理论，并创制了以泻下通腑，调畅中焦，上通脑腑，开窍醒神的三化汤，疗效显著［4］。《灵枢·平人绝谷》篇载，“神者，水谷之精气也”，描述了“水谷精微”与“神”之间的化生、濡养作用。《伤寒论·辨阳明病脉证并治》载：“阳明病……大便必硬，硬则谵语”“阳明病，谵语……胃中必有燥屎五六枚也”，说明阳明胃热、大便秘结可引发谵语等神智异常疾病，间接说明了胃肠与脑生理相关［5］。经络具有沟通内外、联系脏腑的作用。手足三阳经的经气流转交汇于头部，《灵枢·经脉》载“大肠手阳明之脉，起于大指次指之端……上出于柱骨之会上、下入缺盆，络肺，下膈，属大肠；其经别“入耳合于宗脉”，其经筋“上左角，络头，下右颔”。其支抵胃，属小肠；其支者，以缺盆循颈上颊……至目内眦，斜络于颧”。可见，大肠经、小肠经周流经气，形成物质通路，与大脑进行上下能量信息交流，体现了二者的密切联系［6］。

1.2 病理上相互影响生理上脑肠上下相通、互滋互用形成脑肠互动，病理上脑肠之间相互影响。临床上，通腑泻热法是中风重要治则之一，脑-肠轴作为脑肠互动的枢纽，是脑病治肠和从肠调脑的重要桥梁［7］。《素问·六节藏象论篇》载：“五味入口，藏于肠胃，味有所藏，以养五气，气和而生，津液相成，神乃自生。”脾胃为中焦水谷之海，后天之本，化生精微物质充养脑髓。若脾胃运化失常，则脑神失养。说明阳明胃肠病的病变能诱发神志异常改变。《素问·阴阳应象大论篇》载：“六经为川，肠胃为海。”阳明经多气多血为全身气血汇聚之经，要调节全身气血可刺阳明，气机通畅则五脏安定，血脉和利，精神乃居［8］。《伤寒论》载：“伤寒若吐、若下后，不解，不大便五六日，上至十余日，日晡所发潮热，不恶寒，独语如见鬼状。”此外，《素问·厥论》提出“阳气盛于上，则下气重上而邪气逆，逆则阳气乱，阳气乱则不知人也”。较早揭示了阳明腑实证会引起神志变化，为“从肠治脑”提供了依据。中风急性期痰热腑实证胃肠实热，胃肠道不通则腑气不通，升降失常，浊气不降，糟粕内结，清阳不升，“浊邪”上逆，随血循经，上扰神窍，脑神失用，此可为阳明胃肠病易致中风者神志变化的病理机制。

2 缺血性中风后重要物质基础“脑肠肽”

脑肠肽是既分布于胃肠道，又分布于中枢神经系统的小分子多肽，具有神经递质和激素样作用，可双向调控脑肠互动各个环节。研究表明，其扮演细胞因子、生长因子等多种角色［9］，生理状态下，脑肠良性互动，脑肠肽参与调节人体情绪，联系认知及神经内分泌、肠神经系统（enteric nervous system，ENS）［10］，广泛参与人体记忆、学习、睡眠、免疫及神经分化和发育等过程［11］，维持人体神经-内分泌网络平衡。而中风后脑组织受损，脑肠肽水平激变，损伤人体胃肠道功能，出现如胃肠排空延迟甚则胃肠道出血症状，此时脑肠恶性互动，激变的脑肠肽水平及胃肠功能恶化可进一步加重神经功能损伤，因此脑肠肽为研究中风的重要物质基础。目前发现的60多种脑肠肽中，胃泌素、胃动素、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）、胃促生长素、神经降压素、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）和P 物质等为脑肠肽中的重要组成部分，此肽类物质能拮抗细胞凋亡的某些通路，从而发挥脑保护作用，可能通过增加毛细管通透性、诱导体内神经生长因子蛋白、清除氧自由基、发挥抗炎等作用，修复损伤神经。

2.1 GASGAS 又称促胃液素，主要是由胃窦部G细胞、人胰岛的D 细胞和十二指肠黏膜的细胞分泌的一种肽类激素。此外，在小脑、上丘脑和延髓的迷走神经背核也发现有胃泌素［12］。胃泌素通过血液循环作用于胃壁细胞，受到外源性和内源性等因素刺激，促进胃酸分泌，而胃肠黏膜增长，使平滑肌收缩，促进胃肠蠕动。唐明等［13］对脑梗死急性期胃肠功能障碍不同分组的大鼠血浆胃泌素、胃动素含量进行测定，发现梗死组大鼠胃动素、胃泌素较正常组升高，提示脑梗死大鼠出现了胃肠激素分泌紊乱。枳实组大鼠血浆胃泌素、胃动素含量低于脑梗死组和西咪替丁组，说明枳实能通过降低胃泌素、胃动素含量增强平滑肌收缩和持续时间，对脑梗死急性期胃肠动力及胃肠泌酸功能具有良好调节功能。安朋朋等［14］研究脑梗死急性期大鼠胃肠功能障碍发现，与西咪替丁、生理盐水组相比，通窍活血汤能有效降低胃动素、胃泌素水平，减少因脑梗死后胃酸过度分泌及胃肠运动引起的胃肠功能障碍，对胃肠具有良好保护作用。

2.2 胃动素胃动素主要表达在十二指肠上皮中，胃窦及下部小肠黏膜中也有少量存在。此外胃动素也存在与大脑皮质、小脑和垂体等中枢神经组织中。研究发现［15］，脑梗死急性期后血浆胃动素水平升高可能为脑组织颅内压升高导致丘脑下部植物神经功能紊乱，致使迷走神经兴奋，胃肠道水肿，胃酸分泌过多；或是脑组织直接缺血缺氧损害，致使脑组织中产生的胃动素细胞功能失调，进而促使胃动素分泌增加。李学军等［16］研究表明患者血浆胃动素水平在入院第1、7、14 天较正常组升高且呈逐步上升趋势。刘建伟等［17］采用Elisa法检测急性期脑梗死各组大鼠血清胃动素含量，研究发现，与模型组相比，电针组在术后1、3、7 天大鼠血清胃动素水平下降（P＜0.05）。说明电针足三里、内关穴可通过调节胃动素水平促进胃肠蠕动，改善大鼠胃动力不足，促进MCAO 大鼠脑神经缺损功能恢复。

2.3 CCK胆囊收缩素作为胃肠激素和神经肽广泛分布于中枢及外周神经系统、消化系统等组织器官中，主要由十二指肠、空肠细胞分泌，对胆囊收缩和胰酶分泌具有促进作用［18］。研究发现CCK-8肽是脑组织内含量最为丰富的脑肠肽，对兴奋性氨基酸神经毒性具有抑制作用，对神经元具有一定保护作用。杨世方等［19］为研究脑内注射CCK-8 对MCAO 大鼠局部脑缺血/再灌注损伤的拮抗作用，发现不同剂量CCK-8 均可缩小大鼠脑梗死体积，改善脑血流，减少NO 产生，减轻局部脑缺血损伤，从而达到脑保护作用。孙丽等［20］研究发现脑卒中后痴呆患者血浆CCK-8 水平高于未痴呆者，而脑卒中后非痴呆患者血浆CCK-8 水平与正常组相比无差异，说明脑卒中发生发展的整个生理病理过程均有CCK-8 参与，且与脑卒中后痴呆有密切联系。

2.4 胃促生长素胃促生长素在胃肠道和中枢神经系统均有分布，作为脑肠肽中具有代表性的多肽之一，其具有促进胃酸分泌、提高食欲、促胃肠动力作用。啜佳然等［21］通过线栓法建立大脑中动脉闭塞大鼠模型，研究大鼠小肠动力及血清胃促生长素变化，发现大鼠脑缺血后24 h 小肠动力明显下降，而血清胃促生长素水平高于对照组。说明在脑缺血早期机体以代偿为主，血清胃促生长素水平上调可减轻脑损伤，而小肠动力下降，说明机体代偿不能维持肠道正常运动。

2.5 神经降压素神经降压素是一种新肽，具有降低血管张力的作用且广泛存在于中枢神经系统。此外，神经降压素还存在于胃肠道、肝脏等外周系统，发挥着消化作用［22］。研究发现［23］，中枢神经降压素在脑卒中发生时对血压具有调节作用，外周神经降压素能扩张血管，降低血压。王向红等［24］采用放射免疫法测定159 例脑血管患者血浆中神经降压素含量发现，随发病时间的延长，脑梗死患者血浆神经降压素水平逐步降低。另外，血压高低变化对脑梗死急性期神经降压素变化无明显影响。提示神经降压素在脑梗死疾病的发生发展中具有重要作用。陈坚［25］研究证实，神经降压素参与了脑梗死疾病的发生和发展，并且参加了脑组织损伤过程。另外，血浆中神经降压素含量升高可发挥舒张血管的功能，有利于减轻脑梗死的病情发展。

2.6 血管活性肠肽VIP 是由28 个氨基酸组成小分子神经肽，又名舒血管肠肽，主要分布在中枢神经系统和外周神经系统。VIP 在中枢神经系统中可通过神经递质方式兴奋大脑皮质和脊髓神经细胞，调节神经血管，增加脑血流。研究发现，VIP具有上调血管内皮细胞生长因子及促进胶质细胞源性因子表达的作用［26-27］。赵朝华等［28］研究发现，对脑缺血大鼠侧脑室内注射VIP，可减少大鼠脑梗死体积。杨杰等［26］对大鼠缺血侧脑组织注射VIP 能增加缺血侧边缘血管内皮细胞生长，说明VIP具有促进脑缺血大鼠血管再生功能。

2.7 P 物质P 物质主要存在于人体大脑皮质区和下丘脑等中枢神经系统以及胃肠道神经系统内。通常情况下，P 物质除抗炎镇痛、调节胃肠道作用外，还具有扩血管和增加脑血液循环作用［29］。研究发现。当神经细胞损伤时，脑组织中的P 物质合成和分泌随之减少，并与其他神经肽类物质共同作用，导致代谢紊乱，加重神经细胞损伤程度。王庆乡等［30］研究发现，与健康人群相比，急性脑梗死患者血清P 物质水平较低，且与急性脑梗死严重程度有关。提示P 物质可作为急性脑梗死有效的诊断及预后评估指标。李慧等［31］研究发现，治疗前，脑梗死患者血浆P 物质含量低于正常人组。治疗两周后，血浆P 物质含量有所升高，但仍低于正常组。说明P 物质参与了脑梗死发生发展全过程，P 物质含量水平的升高有助于脑部血管的扩张和脑血流量恢复，对神经元功能恢复具有改善作用。

3 缺血性中风后“从肠治脑”的重要靶点肠道菌群

正常情况下，肠道中的肠道菌群处于动态平衡的稳态环境中，肠道菌群即可通过调节宿主的先天与后天免疫以及代谢活动，构成人体肠道的生物学屏障来维护宿主健康，同时也受到饮食、环境和遗传疾病等多种因素影响。当机体长期受到诸多内部因素（致病菌、病毒感染）和外部因素（使用抗生素）而处于应激状态时，会使肠道菌群的多样性、丰富度发生异常变化，这种异常变化会打破肠道微生物稳态，削弱肠道屏障功能，并导致发生多种疾病并加重病情。肠道菌群失调可作为某一特定疾病发生的标志，而对肠道菌群的调控作用被认为是治疗相关疾病的潜在重要靶点。越来越多研究聚焦于肠道菌群与中枢神经系统疾病如脑卒中、帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症、多发性硬化症及自闭症谱系障碍等［32］。近年来，随着对肠道微生物的丰富性和多样性的探索，相关动物实验和临床研究表明肠道微生物菌群不仅在脑-肠轴双向应答中扮演重要角色，同时也以神经、内分泌、免疫、代谢等途径为媒介广泛参与调节宿主免疫及代谢等生理过程［33］，此外，还有一些胃肠激素和神经递质均有参与［34-35］。肠道微生物群与脑肠轴共同形成人体的“第二脑”。在神经系统疾病的预防和治疗方面发挥双向调节作用［36］。

肠道微生物的动态失衡可通过介导炎症及免疫反应增加缺血性中风的发病风险。肠道菌群细胞壁的主要成分为脂多糖和肽聚糖，在病理状态下，肠道屏障平衡被打破会增加肠道通透性，加剧强效促炎作用的细菌内毒素脂多糖和肽聚糖进入血液循环系统，并黏附在血管壁上，从而导致内毒素血症，同时，通过激活Toll 样受体介导的免疫系统，增加血管壁炎症状态，进而导致动脉粥样硬化，改变大脑生理活动［37］。此外，肠道菌群还可通过调控血糖、血脂、血压等致病因素增加或降低脑卒中发生的风险。WESTERTERP 等［38］研究发现，小鼠载脂蛋白C1基因被敲除后，载脂蛋白C1表达使脂多糖诱导的动脉粥样硬化病变面积增加60%，表明载脂蛋白C1 增加了脂多糖诱导的炎症状态，促进动脉粥样硬化进展，说明肠道菌群失调会增加缺血性脑卒中的风险。此外，当脑卒中发生程度不同时，机体应激状态不同，导致胃肠道运动紊乱，影响肠道菌群状态及缺血性中风病程和预后。SINGH 等［39］研究发现，采用线栓法对小鼠大脑中动脉进行闭塞会导致小鼠肠道菌群失调及α 多样性降低，而闭塞小鼠大脑中动脉远端，则对小鼠肠道菌群影响较小，说明缺血性脑卒中程度不同对肠道菌群状态影响不同。早期肠内营养治疗可有效调节肠道菌群，进而保证机体能量供给，减少缺血性中风并发症。孙明良等［40］研究发现补阳还五汤与瑞代合用能有效调节肠道菌群比例，进一步促进药物吸收，改善脑缺血再灌注损伤中的炎症损伤，调节机体免疫功能。付少丽等［41］研究发现大承气汤联合嗜酸乳杆菌可通过脑肠轴抑制重度颅脑损伤小鼠肠道致病菌过度繁殖，调节肠道菌群紊乱，改善肠道黏膜，疏通肠道，减轻脑组织神经细胞坏死、水肿、变性，进而修复损伤的脑组织。缺血性中风后，脑-肠轴双向调节效应机制紊乱，腑气不通，浊气自生，“浊邪”上则病进，引起患者行为、意识障碍。“浊邪”下则病退，因而“浊邪”是引起意识障碍的始动因素，而通下排浊法可改善肠道菌群及肠内环境，修复肠道菌群，具有排浊醒窍作用，是“从肠治脑”治疗缺血性中风的重要原则，也是新的作用靶点。因此，关于肠道菌群与缺血性脑卒中发生发展过程值得深入研究，有望通过对肠道菌群的早期干预，实现对脑卒中的早期预防，并为防治缺血性脑卒中提供新思路。

4 总结与思考

脑肠轴作为大脑与胃肠道的重要通路，中医认为脑与肠之间生理上息息相关，病理上互相影响，脑病及肠，肠病及脑，是中医理论对脑肠轴的认识，是中医学整体思维的创新与发展，也是中医整体观的体现。脑肠肽、肠道菌群与缺血性中风的发生发展过程密切联系，但脑肠肽、肠道菌群与缺血性中风之间的作用机制仍需科学、系统的挖掘，尽可能得到更多循证医学证据支持，为缺血性中风的预防及治疗提供参考。