火麻仁化学成分及治疗便秘机制研究进展

权起元，李 硕，2，3*，杨秀娟，王智勇，李 响，俱 蓉，王本欢，杨晓玲

[1.甘肃中医药大学药学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省高校中（藏） 药化学与质量研究省级重点实验室，甘肃 兰州 730000；3.甘肃省中药质量与标准研究重点实验室培育基地，甘肃 兰州 730000；4.甘肃省中药现代制药工程研究院有限公司，甘肃 兰州 730000]

随着人们生活节奏加快及饮食结构的变化，便秘患病率逐年增高。据统计，目前全世界便秘患病率约为20.0%，我国成年人的便秘患病率为7.0%～20.3%［1］，而60 岁以上老年人的便秘问题更加突出，患病率高达33.5%［2］。便秘不仅会引发肛裂、痔疮等肛肠疾病，还会导致出现老年心脑血管疾病患者血管破裂、老年冠心病患者心绞痛等问题［3］。西医常使用泻剂治疗便秘，但长期服用会产生药物依赖甚至不良反应。中药治疗便秘具有悠久的临床使用历史，且其毒副作用在合理的剂量范围内，火麻仁因具有“润下不伤气，缓泄不伤津” 的特点，适用于治疗功能性便秘，近年来已经成为研究者关注的热点。

火麻仁是桑科植物大麻CannabissativaL.的干燥成熟果实，为传统的药食同源作物，主产于甘肃、云南、广西、四川、黑龙江、辽宁等地，其味甘，性平，归脾、胃、大肠经，有润肠通便、补中益气等功效，常用于血虚津亏、肠燥便秘，为治疗功能性便秘要药。目前火麻仁化学成分及药理作用方面的研究已较成熟，但是尚缺乏系统的关于火麻仁治疗便秘作用机制及发挥疗效的具体活性成分方面的研究。本文依据近年来国内外对火麻仁的研究，对火麻仁的化学成分和治疗便秘的机制进行综述，以期为今后火麻仁的深入研究应用与治疗便秘相关药物的研发提供参考。

1 化学成分

1.1 脂肪酸及其酯类 火麻仁中含有多种含量高的脂肪油，饱和、不饱和脂肪酸及其酯类，占药材总量的30%～35%，其中饱和脂肪酸占4.5%～9.5%，不饱和脂肪酸占80%以上［4］。饱和脂肪酸有豆蔻酸、棕榈酸［5］等（1～8）；不饱和脂肪酸主要有油酸、洒剔酸［5］、γ-亚麻酸［6］、芥酸［7-8］、palmitoleic acid［9］、eicosenoic acid［10］等 （9～22）；这2 类化合物对应的酯类有油酸甲酯、亚硫酸乙丙基异丙酯［5］、棕榈酸单甘酯［11］、水杨酸甲酯［12］等（23～34）。张莉等［13］从火麻仁中分离得到2 个油脂类化合物（35～36）。具体信息见表1，结构见图1。研究表示，火麻仁中含量较高的不饱和脂肪酸为油酸、亚油酸、亚麻酸，含量较高的饱和脂肪酸为棕榈酸、硬脂酸［14-15］，且已有研究建立同时测定上述5 种成分的方法对火麻仁进行质量控制［14，16］，因此，可将油酸、亚油酸、亚麻酸、棕榈酸、硬脂酸作为火麻仁含量控制的指标性成分。

图1 火麻仁中脂肪酸及其酯类化合物结构

表1 火麻仁中脂肪酸及其酯类化合物

1.2 甾体及萜类 火麻仁中的甾醇类化合物能够降低血液中的胆固醇含量，且与慢性病的发生也具有一定关系，其中含量最高的是β-谷甾醇［17］，还包括菜油甾醇、环阿屯醇［18］、麦角甾醇［5］等甾醇类化合物 （37～42）。火麻仁中含有大量的挥发油，其中占总挥发油含量32%的萜类化合物，主要包括烃类、脂肪族类及其含氧衍生物、芳香族类及其衍生物［19］。单萜及其含氧衍生物包括芳樟醇、樟脑［6］、月桂烯［12］等（43～48）；倍半萜及其含氧衍生物包括大牦牛儿烯D、δ-愈创木烯［20］等 （49～53）。Zhou 等［21］通过HS-SPME-GC／MS 法在火麻仁油中检测到了α-蒎烯等成分（54～65）。具体信息见表2，结构见图2。

图2 火麻仁中甾体及萜类化合物结构

表2 火麻仁中甾体及萜类化合物

1.3 黄酮及其苷类 黄酮类化合物是火麻仁中的主要成分，包括木犀草素［5］、cannflavin A［22］，cannflavin C［23］、芦丁［24］等（66～77）。Smeriglio 等［25］从冷压的火麻仁油中鉴定得到14 个黄酮类化合物，包括圣草酚等黄酮烷类（78～82），槲皮素-3-O-芸香糖苷等黄酮醇类（83～86），大豆苷元等异黄酮类（87～88），以及儿茶素等黄烷醇类（89～90）。Martinez 等［26］采用UHPLC-HRMS／MS 法从火麻仁2 个馏分中鉴定得到异牡荆素、香叶木素等8 个黄酮类化合物。具体信息见表3，结构见图3。其中柚皮苷是火麻仁油中含量最高的黄酮类物质［27］，现代研究表明柚皮苷具有治疗便秘、治疗肠道炎症、改善记忆等作用［28-30］，因此可将柚皮苷作为火麻仁含量控制的指标性成分。

图3 火麻仁中黄酮及其苷类化合物结构

表3 火麻仁中黄酮及其苷类化合物

1.4 大麻素类 在大麻植物不同的部位中普遍存在着含量各不相同的大麻素类化合物［31］，火麻仁中一般只有果皮中存在着少量大麻素类化合物。火麻仁中的大麻素类化合物主要有大麻酚［6］、cannabigerolicacid［32］、cannabichromanone［33］等（93～105）。Citti 等［34］采用液相色谱-高分辨率质谱联用技术对10 种商用有机大麻籽油的化学组成进行分析，鉴定得到四氢大麻酚等多种大麻素类化合物（106～113）。具体信息见表4，结构见图4。研究表明，火麻仁中的大麻素类成分能对神经系统起强烈的致幻作用，其中主要成分为Δ9-四氢大麻酚、大麻酚、大麻二酚［14］。Δ9-四氢大麻酚不仅对中枢神经的作用最强，且能与另2 种成分进行相互转化，另外还具促进肠道运动［35-36］等药理作用，因此可将Δ9-四氢大麻酚、大麻酚、大麻二酚用于火麻仁的含量控制。

图4 火麻仁中大麻素类化合物结构

表4 火麻仁中大麻素类化合物

1.5 木脂素酰胺类 火麻仁中含有大麻酰胺A［5］、大麻酰胺 M［11］、3，3'-demethyl-heliotropamide［11］、（±）-sativamidesA、B［37］、grossamide［38］、N-pcoumaroyltyramine［5］等木脂素酰胺类化合物（114～136）。Zhou 等［39］从火麻仁中分离得到了coumaroylaminobutanol glucopyranoside，并发现其具有神经保护作用。具体信息见表5，结构见图5。

图5 火麻仁中木脂素酰胺类化合物结构

表5 火麻仁中木脂素酰胺类化合物

1.6 生物碱类 火麻仁中生物碱含量较少，包括胆碱［6］、甜菜碱［5］、天麻碱［14］等（138～143）。闫晓丽［11］从火麻仁中分离鉴定（12R）-dihydroxyisoechinulin A 等生物碱类化合物（144～147）。具体信息见表6，结构见图6。

图6 火麻仁中生物碱类化合物结构

表6 火麻仁中生物碱类化合物

1.7 蛋白质（氨基酸） 类 火麻仁除含有大量油脂外，还含有大量的蛋白质，有研究从火麻仁种子中得到181 种蛋白质，蛋白质含量约为20%～33%［20］。火麻仁中的蛋白质具有作为蛋白质营养源应用的良好潜力［40］。已分离出的麻仁球蛋白、麻仁蛋白、emulsin、zeatinnucleoside、aminopeptidase、amethionine、cystine-rich seedprotein［5］等。

1.8 其他 研究发现，火麻仁中含有滨蒿内酯［24］等香豆素类化合物和4，7-dimethoxy-1，2，5-trihydroxyphenanthrene［22］等菲类化合物。Martinez 等［26］采用UHPLC-HRMS／MS 法从火麻仁2 个馏分中鉴定得到没食子酸、咖啡酸、阿魏酸等11 个酚酸类化合物。火麻仁中还含有多种微量元素和维生素A、C 等维生素［18］。此外火麻仁中还含有碳水化合物、树脂、色素、纤维素［11］等成分。

2 治疗便秘的机制

2.1 调节肠道内微环境 人体肠道菌群在宿主肠道中发挥着非常重要的作用，包括获得食物中能量、产生一些重要的产物、促进免疫系统的发育与成熟、保护宿主免受病原的感染［41］。正常的肠道微环境内的各个因素会形成一个良好稳定的循环，使整体保持稳定的状态；而病理状态导致的整体稳定功能紊乱则会破坏这种良好的状态，进而出现多种疾病［42］。

肠道内微环境如今已是医学领域研究的热点，目前对肠道菌群及其代谢产物的研究已取得较大进展。研究表明，火麻仁是通过改变肠道内微环境，进而调节TLRs 通路从而治疗便秘［43］，是火麻仁治疗便秘研究中最主要的机制。李寒冰等［44］制造肠道内微环境紊乱及便秘的模型，给药后发现火麻仁油组较模型组盲肠厚壁菌门／拟杆菌门的数值变化明显，双歧杆菌等3 种肠道菌的数量增多，乙酸、丁酸、短链脂肪酸（SCFAs） 水平升高，说明火麻仁油可能是通过调节便秘大鼠肠内菌群所处的微环境，影响肠内SCFAs水平从而缓解便秘症状。李根林等［45］在给药后发现火麻仁油组的小鼠肠内的杆菌比例升高，球菌的比例及盲肠系数下降，结肠pH 值降低，说明火麻仁油可能是通过调节肠内菌群微环境来发挥疗效。

2.2 影响肠道AQP 蛋白表达 水通道蛋白（AQP） 是细胞上的一种具有转运水液功能的膜孔道蛋白，在和水液转运相关的组织细胞内分布着大量水通道蛋白，有助于提升机体的代谢能力，对于保持机体内环境稳定有着巨大的贡献［46］。目前越来越多的研究发现水通道蛋白表达的改变和许多疾病的发生发展密切相关，结肠中水通道蛋白表达的改变则影响着机体的便秘状况［47］。

蒋峰等［48］对便秘组小鼠使用了含火麻仁的养阴润肠方后，发现粪便中的含水量明显较自然恢复组增多，在对其结肠组织进行免疫组化技术检测后得出便秘小鼠粪便含水量的增多可能是通过影响AQP3、AQP9 mRNA 和蛋白表达实现的。吴本升等［49］使用含火麻仁的温阳益气方对便秘组小鼠进行给药后，采用免疫组化等技术发现温阳益气方可以降低肠道AQP3、AQP8 表达，减少了肠腔内水液的重吸收来达到治疗的目的。

2.3 调节Cajal 间质细胞 Cajal 间质细胞（ICCs） 是一种特殊的、大量存在于胃肠道肌层的细胞，现代研究表明，Cajal 间质细胞和胃肠道运动功能障碍性疾病有联系［50］。ICCs 可以被干细胞因子受体c-kit 特异性标记，SCF 作为ckit 的特异性配体，与c-kit 组成SCF／c-kit 信号通路对Cajal间质细胞的生长发育及功能的维持起着重大的作用［51］。

蒋峰［52］用含火麻仁的养阴润肠方对便秘小鼠进行了给药，检测后发现血清中SCF 表达升髙，结肠组织中SCF、ckit 表达水平，并且一些损伤的Cajal 间质细胞超微结构恢复到正常水平，说明组方可能是通过恢复SCF／c-kit 通路，增加Cajal 间质细胞的数量从而改善小鼠的便秘症状。刘丽兵等［53］通过检测血管活性肠肽 （VIP） 水平以及c-kit、SCF 蛋白表达，发现含火麻仁的补气增液汤能够通过减少这些大鼠肠神经递质水平及调控SCF／c-kit 信号通路来减轻小鼠的便秘症状。

2.4 调节神经递质 在胃肠道中含有着乙酰胆碱等种类丰富的肠神经递质，它们间形成的复杂网络在胃肠道中发挥着调控的作用［54］。研究发现，神经递质在便秘的发病及治疗过程中起着重要的作用，例如血管活性肠肽（VIP） 对胃肠动力具有抑制的作用，胆囊收缩素（CCK） 具有兴奋肠运动的作用。

蔡柏等［55］发现便秘小鼠在灌胃给予含火麻仁的健脾通便汤治疗后，结肠组织中P 物质、血管活性肠肽的表达发生变化，说明健脾通便汤可能是通过增强这2 种神经递质的表达能力来达到治疗便秘的目的。张蕊［56］使用了含火麻仁的麻子丸加碱方治疗糖尿病性便秘患者，发现其疗效显著且治疗后血管活性肠肽水平升高，胆囊收缩素水平降低，说明肠胃调控的机制可能和肠神经递质含量变化有关。

2.5 调节离子通道 在肠道细胞表面存在着氯、钙、钾离子通道等多种离子通道，它们与肠道的分泌和运动密切相关［57］。目前研究较多的是囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR），它为氯离子跨上皮运动提供了选择性通道，对于细胞的跨上皮的盐类转运等功能均具有重要意义［58］。若囊性纤维化跨膜传导调节因子功能出现异常则会影响离子和水的转运，导致肠液粘稠等问题的出现。

Yumi 等［59］造便秘大鼠模型后将含火麻仁的MNG 药物口服给药，发现便秘症状有所改善，在与CFTR 的特异性抑制剂联合使用后，MNG 增加的电子氯化物电流和小肠液的分泌被消除，说明MNG 可能是通过增加CFTR 氯离子通道，从而使小肠液进行分泌来发挥作用的。Lu 等［60］通过对基础短路电流（Isc） 和电阻进行了测量，发现火麻仁软胶囊可能是通过cAMP 依赖性和Ca2+依赖性氯离子通道、NKCC、钠-高氯酸-共转运体或氯离子-高氯酸-交换体的共同作用增加结肠分泌，从而改善便秘。

2.6 其他 油酸酰胺是一种已知的肠道运动调节剂，与肠道的运动有着密切的关系。Huang 等［61］使用含火麻仁的麻仁丸对便秘小鼠进行了给药后，发现麻仁丸降低正常小鼠血清、回肠、结肠组织中油酸酰胺水平，但增加结肠脂肪酸酰胺水解酶活性，说明麻仁丸可能通过降低油酰胺、增强结肠脂肪酸酰胺水解酶引导的降解来改善便秘患者便秘的症状。

3 结语与展望

目前由于人类生活习惯的改变，便秘的患病率急剧增高，已经成为世界性困扰患者的问题。火麻仁作为传统药食同源的作物，具有润肠通便的作用并含有多种营养成分，是医药界公认的主要长寿绿色食品。火麻仁主要含有木脂素酰胺类、生物碱类、黄酮类、甾体和萜类、大麻素类、脂肪酸及其酯类等化学成分，并具有诸多药理作用，尤其在治疗老年性便秘方面效果显著，为具润肠通便功效的麻仁丸、五仁润肠丸、通幽润燥丸、常通舒颗粒、小儿秘通口服液等中成药和健脾通便汤、养阴润肠方、温阳益气方、补气增液汤等方剂的重要成分。火麻仁在润肠通便产品的开发方面具有极大的潜力，经压榨所得的火麻仁油已经成为了一种高端植物油，味香色亮且绿色保健，在临床研究中常被用以润肠通便，现已被开发成火麻仁油软胶囊等产品。

然而对火麻仁研究中还存在着一些问题。在化学成分方面，如今临床使用多限于火麻仁油、火麻仁的水煎液和含火麻仁的中药组方，对于单一的关于确定火麻仁中发挥治疗便秘作用具体活性成分的研究还不够；并且由于火麻仁油、水煎液及组方中的化学成分复杂，各种成分在人体内的相互作用也尚不明确，因此不能确定治疗作用是由单一活性成分产生的还是由多种活性成分协同作用产生的。其次，火麻油中含有大量的不饱和脂肪酸，其不耐高温、稳定性差的特点会导致研究中出现成分损失和破坏的情况，影响火麻仁中化学成分的提取以及后续新药的开发。在机制方面，虽然目前对于火麻仁调节肠道内微环境的研究已较成熟，但其余的机制研究仍不够深入，如尚无对应通路方面内容的研究；用药也多限于含火麻仁的中药组方，缺乏单独的火麻仁汤组为对照，无法充分证明其作用机制与疗效；且机制的研究多是通过动物实验实现的，缺乏人体上的实验数据来进行科学理论印证。

现代研究表明，柚皮苷等黄酮类、大麻素类、维生素类成分与便秘的治疗有着密切的联系［28，35-36，62-65］。因此建议在今后火麻仁的研究中，应以中医药理论为指导，将黄酮类、大麻素类及维生素类成分作为火麻仁治疗便秘活性成分研究的重心，借助网络药理学、分子对接等方法技术探寻其发挥治疗便秘疗效的活性成分及机制，深入阐明火麻仁活性成分发挥治疗便秘疗效所涉及的确切信号通路，合理设置火麻仁汤组为对照，完善药理作用研究中的人体数据，并采取能保证其成分稳定性的低温压榨法或探寻新的有效方法对火麻仁进行提取加工，可为火麻仁的研究提供更广阔的前景，对于开发火麻仁治疗便秘的新药、带动中药产业发展具有重要意义。