清脂化瘀方联合复方血栓通片对痰瘀互结型年龄相关性黄斑变性患者的临床疗效

成 龙，张传伟，薛俊杰*，施 炜

（1.连云港市中医院眼科，江苏 连云港 222004；2.江苏省中医院眼科，江苏 南京 210029）

年龄相关性黄斑变性是一种慢性、进行性、致盲性眼病［1］，多发于50 岁以上人群，严重影响日常生活［2-3］。目前，临床大多采用玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（VEGF） 药物治疗，通过抑制新生血管生成来发挥作用，但存在费用高、病情反复发作、影响视网膜微循环等问题［4］。复方血栓通片是临床用于玻璃体出血、糖尿病视网膜病变等眼科疾病的中药制剂，治疗年龄相关性黄斑变性效果良好［5］。

中医将年龄相关性黄斑变性归属于“视瞻昏渺” “瞳神络病” 等范畴，痰瘀互结型是较常见的一种证候，人老体衰，肝肾亏虚，津液布散不均，气滞血瘀，水湿停聚，聚湿为痰，痰瘀同源，痰瘀互结阻闭窍络，反复日久成败络（新生血管），祛痰化瘀可为治则［6］。玻璃膜疣的形成是早期年龄相关性黄斑变性的重要标志，其氧化磷脂促炎作用较强，诱导的氧化应激、炎症反应可造成视网膜色素上皮细胞及光感受器细胞凋亡，并促进脉络膜新生血管形成，导致年龄相关性黄斑变性发病［7］。调节体内脂质代谢有利于抑制氧化磷脂内吞作用，并促进胆固醇外流，进而抑制炎症反应及细胞死亡，达到防治年龄相关性黄斑变性的目的［8］。本研究自拟清脂化瘀方，考察该方联合复方血栓通片对痰瘀互结型年龄相关性黄斑变性患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2021 年1 月至2022 年6 月收治于连云港市中医院的88 例年龄相关性黄斑变性患者，随机数字表法分为对照组（年龄48～73 岁） 和观察组（年龄50～70 岁），每组44 例，2 组一般资料见表1，可知差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会批准 ［批号2020-伦理审查（KY）-23］。

表1 2 组一般资料比较（±s，n＝44）Tab．1 Comparison of general data between the two groups （±s，n＝44）

表1 2 组一般资料比较（±s，n＝44）Tab．1 Comparison of general data between the two groups （±s，n＝44）

组别性别／例男女平均年龄／岁平均病程／月患眼位置／例左眼右眼对照组 2024 56.84±5.01 34.98±6.122321观察组 1826 55.93±4.84 36.24±7.032024

1.2 诊断标准

1.2.1 西医（年龄相关性黄斑变性） 符合《中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径》［9］，（1） 视力减退；（2） 黄斑区显示盘状渗出，渗出灶内反复出血；（3） 可见新生血管，黄斑中心凹反射消失；（4） 荧光素血管造影、吲哚青绿血管造影检查显示早期荧光染色，晚期荧光渗漏。

1.2.2 中医（痰瘀互结型） 参照《中医眼科学》［10］，（1） 主证，视力下降，视物变形，头身沉重；（2） 次证，胸闷，纳呆，口唇紫暗，舌紫有瘀斑；（3） 舌脉，苔厚腻，脉弦滑。至少具有2项主证+2 项次证，即可确诊。

1.3 纳入标准 ①年龄＞45 岁；②单眼病变；③近1 个月内无规范性治疗史；④认知、医患沟通正常，具有自主行为能力；⑤患者了解本研究，签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①伴严重原发性疾病；②合并重要脏器功能障碍；③伴葡萄膜炎、青光眼、糖尿病视网膜病变等其他眼部疾病；④既往有眼部手术史；⑤伴出血性疾病、脑血管疾病、恶病质；⑥高度近视；⑦对本研究药物过敏；⑧有不良嗜好（酗酒、吸毒等）。

1.5 治疗手段 2 组均先给予雷珠单抗治疗，术前3 d 滴加左氧氟沙星滴眼液 （国药准字H20120036，山东博士伦福瑞达制药有限公司） 以预防感染，每天4 次，生理盐水、氯霉素滴眼液（国药准字H14020251，山西太原药业有限公司）冲洗结膜囊，常规消毒，盐酸丙美卡因（国药准字H20100098，南京瑞年百思特制药有限公司） 表面麻醉，30 G 针头注射器中含0.05 mL 雷珠单抗注射液，垂直巩膜面进针，注射完成后用棉棒按压60 s，待眼压正常后将氧化沙星眼膏涂抹于结膜囊内，无菌敷料包眼，术后左氧氟沙星滴眼液3 d，每个月1 次。

同时，对照组采用复方血栓通片（国药准字Z20060167，广东众生药业股份有限公司，0.35 g／片） 口服，每天3 次，每次2 片；观察组在对照组基础上采用清脂化瘀方，组方药材桃仁、红花、水蛭、丹参、川芎、蒲黄各12 g，降香、黄芩、茺蔚子、茯苓各10 g，半夏、陈皮、莪术各5 g，三七3 g，每天1 剂，煎煮后过滤至200 mL，早晚各口服100 mL。2 组均连续治疗3 个月。

1.6 指标检测

1.6.1 中医证候评分 根据《中药新药临床研究指导原则》［11］进行评估，主证3 项，每项0～6 分；次证4 项，每项0～4 分，分数越高，病情越严重。

1.6.2 眼部指标 采用国际标准对数视力表测定最佳矫正视力 （BCVA），光学相干断层扫描（OCT） 测定视网膜黄斑中心厚度（CMT），荧光素眼底血管造影测定脉络膜新生血管 （CNV）面积。

1.6.3 眼部血流动力学指标 采用彩色多普勒超声仪（深圳市开立科技有限公司，型号SSI-8000）检测血流阻力指数 （RI）、收缩期峰值流速（PSV）。

1.6.4 外周血因子水平 治疗前后采集患者空腹静脉血，离心分离血清，双蒸馏水稀释100 倍，标准稀释液稀释20 倍，室温孵育1 h，冲洗，添加标记抗体，室温孵育1 h，冲洗，添加过氧化物酶，室温孵育0.5 h，冲洗，添加3，3'，5，5'-四甲基联苯胺溶液，静置10 min，加入终止液，在MRXⅡ型全自动酶标仪（美国Dynex 公司） 上于450 nm 波长处采用酶联免疫吸附法检测血清补体因子H （CFH）、血管内皮抑制因子（VEGI）、血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-6 （IL-6）、细胞介素-1β （IL-1β）、肿瘤坏死因子-α （TNF-α）水平，相关试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司。

1.6.5 不良反应发生率 治疗期间，统计2 组胃肠道反应、短暂性眼压升高、眼内异物感、眼内感染、球结膜下出血等不良反应发生情况，计算其发生率。

1.7 疗效评价 参照《国际中医临床实践指南年龄相关性黄斑变性》［12］，疗效指数＝［（治疗前中医证候评分-治疗后中医证候评分）／治疗前中医证候评分］ ×100%，①显效，治疗后眼底黄斑区渗出、水肿、视物变形等症状明显改善，疗效指数≥80%，视力提高≥3 行；②好转，治疗后眼底黄斑区渗出、水肿、视物变形等症状好转，疗效指数≥30%但＜80%，视力提高≥1 行但＜3 行；③无效，治疗后眼底黄斑区渗出、水肿、视物变形等症状未好转甚至加重，疗效指数＜30%，视力未提高甚至下降。总有效率＝［（显效例数+好转例数）／总例数］ ×100%。

1.8 统计学分析 通过SPSS 18.0 软件进行处理，计量资料以（±s） 表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候评分 治疗后，2 组中医证候评分降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表2。

表2 2 组中医证候评分比较（分，±s，n＝44）Tab．2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （score，±s，n＝44）

表2 2 组中医证候评分比较（分，±s，n＝44）Tab．2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （score，±s，n＝44）

注：与同组治疗前比较，＃P ＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别时间主证视力下降视物变形头身沉重对照组 治疗前3.13±0.573.98±0.633.61±0.43治疗后1.14±0.18＃2.01±0.32＃1.42±0.25＃观察组 治疗前3.28±0.523.84±0.693.47±0.41治疗后1.05±0.13＃* 1.82±0.27＃* 1.29±0.21＃*组别 时间次证胸闷纳呆口唇紫暗舌紫有瘀斑对照组治疗前 2.17±0.34 2.23±0.31 2.31±0.292.02±0.39治疗后 0.96±0.14＃ 1.04±0.18＃ 1.11±0.18＃1.06±0.20＃观察组治疗前 2.23±0.38 2.17±0.34 2.24±0.252.09±0.36治疗后 0.87±0.12＃* 0.93±0.15＃* 0.92±0.16＃* 0.98±0.17＃*

2.2 眼部指标 治疗后，2 组BCVA 升高（P＜0.05），CMT、CNV 面积降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。

表3 2 组眼部指标比较（±s，n＝44）Tab．3 Comparison of eye indices between the two groups（±s，n＝44）

表3 2 组眼部指标比较（±s，n＝44）Tab．3 Comparison of eye indices between the two groups（±s，n＝44）

注：与同组治疗前比较，＃P ＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别时间BCVACMT／μmCNV 面积／mm2对照组 治疗前 0.23±0.04371.14±29.858.71±1.28治疗后 0.34±0.06＃ 218.03±20.41＃6.05±1.04＃观察组 治疗前 0.22±0.03363.62±27.018.45±1.03治疗后 0.38±0.07＃* 204.76±18.98＃* 5.53±0.92＃*

2.3 临床疗效 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 2 组临床疗效比较［例（%），n＝44］Tab．4 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case （%），n＝44］

2.4 眼部血流动力学指标 治疗后，2 组RI 降低（P＜0.05），PSV 升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表5。

表5 2 组眼部血流动力学指标比较（±s，n＝44）Tab．5 Comparison of ocular hemodynamic indices between the two groups （±s，n＝44）

表5 2 组眼部血流动力学指标比较（±s，n＝44）Tab．5 Comparison of ocular hemodynamic indices between the two groups （±s，n＝44）

注：与同组治疗前比较，＃P ＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别时间RIPSV／（cm·s-1）对照组治疗前0.97±0.187.29±1.32治疗后0.69±0.13＃9.27±1.48＃观察组治疗前0.94±0.157.43±1.28治疗后0.61±0.11＃*9.98±1.53＃*

2.5 外周血因子水平 治疗后，2 组CFH、VEGI水平升高（P＜0.05），VEGF、TNF-α、IL-6、IL-1β 水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表6。

表6 2 组外周血因子水平比较（±s，n＝44）Tab．6 Comparison of peripheral blood factor levels between the two groups （±s，n＝44）

表6 2 组外周血因子水平比较（±s，n＝44）Tab．6 Comparison of peripheral blood factor levels between the two groups （±s，n＝44）

注：与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别时间CFH／（μg·mL-1）VEGI／（pg·mL-1） VEGF／（pg·mL-1） TNF-α／（ng·L-1）IL-6／（ng·L-1）IL-1β／（ng·L-1）对照组 治疗前224.76±21.8953.54±8.85279.92±38.6874.92±11.3820.34±3.5127.17±4.52治疗后303.62±30.56＃79.53±10.41＃171.25±24.23＃49.78±6.74＃16.52±2.31＃21.04±3.15＃观察组 治疗前219.98±23.6755.12±9.01285.65±40.0373.69±10.8121.04±3.9628.65±4.03治疗后323.85±34.18＃*84.89±12.32＃*150.63±21.04＃*46.01±5.83＃*14.89±2.42＃*18.91±2.76＃*

2.6 不良反应发生率 2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表7。

表7 2 组不良反应发生率比较［例（%），n＝44］Tab．7 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case （%），n＝44］

3 讨论

湿性年龄相关性黄斑变性属于慢性进展性疾病，是导致视力丧失的主要眼病［13-14］。近年来，中西医结合在多种眼科疾病中取得显著疗效［15］。本研究基于中西医理论［16-17］，采用清脂化瘀方联合复方血栓通片治疗痰瘀互结型年龄相关性黄斑变性患者。结果显示，观察组可提升痰瘀互结型年龄相关性黄斑变性患者视力，增强疗效。

玻璃膜疣为年龄相关性黄斑变性早期特征，脂质是玻璃膜疣的重要组成成分，高氧化条件下视网膜黄斑部可分解为氧化磷脂，促进炎症细胞浸润，导致年龄相关性黄斑变性发生、发展，前期报道，7-酮胆固醇沉积于视网膜色素上皮细胞可诱发光感受器凋亡［18］。清脂化瘀方由桃仁、红花、水蛭等多种药物精制而成，方中桃仁活血祛瘀，红花活血通经、祛瘀止痛，水蛭破血逐瘀，丹参活血化瘀，川芎活血行气、祛风燥湿，蒲黄活血消瘀，降香活血散瘀，黄芩清热燥湿、泻火解毒，茺蔚子活血调经、清肝明目，茯苓利水渗湿、健脾安神，半夏燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结，陈皮理气健脾、燥湿化痰，莪术破血行气，三七化瘀止血，诸药合用，共奏祛痰、化瘀、活络、明目、调脂之功，进而改善年龄相关性黄斑变性患者眼部功能。现代药理研究表明，蒲黄能抑制胆固醇吸收、合成，并促进胆固醇排泄、血液循环，降低血脂、抗凝、增强免疫力等作用［19］；黄芩中黄芩苷可通过促进脂联素表达来调节血脂［20］；丹参可通过活血化瘀调节血液微循环状态，并可改善视网膜血流及代谢状况，提高内源性超氧化物歧化酶活性，抑制脂质过氧化反应，有利于年龄相关性黄斑变性患者视网膜功能恢复［21］；川芎有效成分川芎嗪可通过增加微血管开放数量、微血管内血流速度等途径提升血瘀血管中的血液灌注量，可提高年龄相关性黄斑变性黄斑区缺血再灌注量［22］。

CFH 是人体天然防御系统中的重要组成成分，能区分自身及非自身细胞成分，进而避免补体侵袭宿主细胞，Deng 等［23］报道，它可减轻氧化应激在年龄相关性黄斑变性发病中的作用。VEGI 主要表达于内皮细胞中，具有抑制血管内皮细胞增殖、新生血管形成的作用。年龄相关性黄斑变性患者的玻璃膜疣可激活视网膜色素上皮细胞分泌炎性小体，促进炎性因子分泌，导致焦亡发生，促进年龄相关性黄斑变性发病或病情进展［24］。氧化低密度脂蛋白长期作用于视网膜色素上皮细胞，造成视网膜色素上皮细胞与感光细胞损伤，导致持续性慢性炎症反应，引起VEGF、TNF-α、IL-6、IL-1β 异常高表达，并且IL-1β 可促进VEGF 表达，并刺激肥大细胞，进而增强血管内皮细胞活性，从而诱导晚期黄斑部脉络膜新生血管形成，促进年龄相关性黄斑变性发展。本研究发现，观察组可改善患者眼部血液流变学及外周血因子分泌，可能通过该途径改善体内脂质代谢、抑制视网膜炎症反应来抑制视网膜新生血管形成，提升视力，增强疗效。另外，Yadav等［25］报道，胆固醇外排障碍可造成视网膜下的玻璃膜疣样沉积物富含胆固醇，影响视物；Landowski等［26］发现，靶向脂质代谢治疗年龄相关性黄斑变性小鼠具有一定价值，与本研究结果一致。

综上所述，清脂化瘀方联合复方血栓通片可提高痰瘀互结型年龄相关性黄斑变性患者视力，增强疗效，改善眼部血流动力学及外周血因子分泌，并且安全性高。