炎症性肠病与妊娠相互影响的研究进展*

邓敏娟, 孙 娜,赖莘秀 综述,王 祥 审校

(1.兰州大学第二临床医学院,兰州 730000;2.兰州大学第二医院消化内科,兰州 730030)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性复发性非特异性肠道炎性疾病,包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。目前IBD已经成为一种全球性疾病,同类风湿性关节炎、硬皮病、多发性硬化症和系统性红斑狼疮等其他免疫介导性疾病一样,IBD的发病和患病率存在性别差异,女性较男性高[1]。受体内激素影响,妊娠期IBD的病程及治疗与非妊娠期IBD患者有所不同。本文从妊娠期IBD的流行病学特征、发病机制、疾病监测、药物治疗及并发症等方面探讨临床管理和健康维护等问题,以期为临床医生诊治妊娠期IBD提供一定证据,并为育龄期IBD患者正确认识和管理疾病提供一定的帮助。

1 流行病学特征

IBD的发病高峰在15～30岁,50%的患者在35岁之前被诊断,其中超过25%的患者在诊断为IBD后需要生育[2]。因担心生育能力、药物安全性、不良妊娠结局等问题,很多育龄期IBD患者选择不生育。然而,尚无证据表明,UC和非活动性CD会影响生育能力;并且大多药物在妊娠期间使用具有安全性,如5-氨基水杨酸制剂、维得利珠单抗、乌司奴单抗等。不良妊娠结局的发生是因为疾病活动本身[3]。因此,临床医生有责任为育龄期IBD患者消除误解,正确认识、管理疾病,提高IBD患者的生育率。

2 发病机制

IBD的发病原因尚不明确,近年研究表明,其发病机制与遗传、免疫、肠道微生物群、环境、宿主易感性及心理因素等相关。除此之外,激素与人体免疫及肠道微生物群之间的关系也被提出[3-4]。本文主要阐述妊娠期激素对肠道微生物群、人体免疫所产生的影响及与IBD 发病的关系。

2.1 妊娠期激素对肠道微生物群的影响

有研究表明,雌激素与其受体不仅调节多种生物学功能,还参与IBD的发展。肠道菌群雌激素受体β(ERβ)的水平有助于维持正常的上皮功能和组织[5],血液中的雌激素经过肝脏处理变为结合雌激素,具有β-葡萄糖醛酸酶活性的肠道菌群结合以上经肝脏处理的结合雌激素,完成雌激素的再循环。雌激素在体内不仅作用于生殖器官,还通过与肠道中ERβ结合发挥作用。若肠道菌群失调,雌激素的再循环会受到抑制,不能与ERβ结合,不利于维持肠道上皮组织的正常功能[4]。男性患者体内雌激素水平低于女性,而雌激素与其肠道中ERβ结合可维持肠道上皮组织的正常功能,因此,这可能是男性患结肠炎风险高于女性的原因之一[3]。

2.2 妊娠期激素对人体免疫的影响

活化的固有层细胞在局部组织中产生高水平的促炎细胞因子,包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、γ干扰素(IFN-γ)和IL-23/Th17途径的细胞因子。有研究显示,雄激素(如睾丸激素)对自然杀伤(NK)细胞、TNF-α的产生和Toll样受体4有下调作用,同时使IL-10的产生增多。雌激素对细胞介导、体液免疫反应、NK细胞毒性及促炎细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α的产生具有增强作用[6]。

一些免疫系统性疾病,尤其是类风湿性关节炎和多发性硬化症,已被证实在妊娠期有所改善,其归因于雌激素和孕激素的作用。雌激素对人体肠道的作用具有不一致性[4,7],一方面雌激素和孕激素对肠道炎症的发生具有促进作用,β-雌二醇影响树突状细胞,产生IL-12和IFN-γ,β-雌二醇也激活B细胞,使肠道通透性改变;另一方面雌激素和孕激素对肠道炎症的发生又具有抑制作用,其缓解内质网应激,减少促炎细胞因子的产生,调节肠道上皮细胞之间的紧密连接蛋白,促进伤口的愈合。免疫系统的过度激活导致IBD的发生,而母体为耐受胎儿,妊娠期免疫状态相较于健康人群处于较低水平[6]。因此,理论上妊娠期可改善炎症性疾病,但临床中发现当炎症性疾病处于活动期时妊娠,会增加后续整个妊娠期控制炎症性疾病活动的难度,甚至炎症性疾病会持续活动。人体是一个有机体,对IBD发病的直接影响在现有文献报道中尚不全面,妊娠期激素对IBD如何产生作用,还需要以后的试验进一步证实。

2.3 IBD对肠道微生物群的影响

人类肠道中含有数千种细菌,分为有益菌和致病菌。健康人体中二者处于动态平衡,共同对肠道的稳态、健康及疾病产生作用。IBD的发病机制中微生物群失调是一个重要因素,IBD患者的菌群多样性减少,以厚壁菌门减少、类杆菌和兼性厌氧菌数量增加为特征。人类与肠道微生物是共存关系,共生微生物促进先天免疫系统的形成和肠道功能的稳定,如定植梭菌属通过促进调节性T细胞在结肠中的聚集来抑制结肠炎的发生[7]。肠道微生物群失调、功能破坏、黏膜屏障发生变化,细菌容易侵入肠道上皮细胞,使机体产生免疫反应,从而引起炎症,形成恶性循环。

3 疾病监测

由于妊娠期IBD的疾病活动与不良妊娠结局相关,如早期流产、早产、低出生体重等,所以监测妊娠期IBD的疾病活动显得尤为重要。

3.1 实验室检查

实验室检查指标,如C反应蛋白(C-reative protein,CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、白蛋白、粪便钙卫蛋白(fecal calprotectin,FC)可作为监测IBD的常规指标。但CRP、ESR水平在妊娠期会生理性升高,白蛋白受血液稀释的影响在妊娠期有所降低;上述指标虽然是反映IBD活动的良好指标,但易受妊娠期生理变化的影响。FC是一种由肠道中性粒细胞分泌的细胞溶质蛋白,受妊娠期生理变化的影响较小,因此FC可作为妊娠前和妊娠期监测疾病活动的可靠指标,也可作为预测妊娠期IBD疾病发生的指标[8]。除此之外,全球医生评估(physician global assessment,PGA)是确定患者的疾病活动及指导治疗的一项评估手段,FC联合PGA会提高妊娠期IBD患者疾病活动检测的准确率。

3.2 胃肠超声检查(gastrointestinal ultrasonography,GIUS)

肠镜检查是评估疾病活动的金标准,因操作程序及安全性,往往不作为妊娠期IBD患者的常规检查,但是当患者处于严重的疾病活动时,限制性内窥镜检查(如乙状结肠镜、结肠镜)也可进行,为提高检查的安全性,侵入性更小的乙状结肠镜可作为首选。如有必要,不含钆的磁共振成像也可作为检查手段。GIUS的优势在于无辐射,与磁共振成像和CT相比,不仅可用于识别小肠和大肠的疾病活动,准确评估靠近直肠的CD和UC,而且在诊断二者发生并发症方面也具有相似的准确性[9],目前已成为妊娠期检查的常用手段。有meta分析显示,在肠道壁厚度一致时,相比与直肠,超声检查结肠的准确率更高[10]。尤其是在妊娠后期,不能行乙状结肠镜检查结肠病变时更具有优势,且肠道管壁厚度与FC呈正相关[9]。所以FC、PGA与GIUS联合有望进一步提高妊娠期IBD患者疾病活动检测的准确率。

4 药物治疗

IBD患者妊娠糖尿病和早产胎膜破裂的不良妊娠结局风险会增加[2],且复发的CD、妊娠期疾病活动、妊娠和产后生物制剂的降级治疗都与产后疾病活动相关。大多数患者若采取标准治疗,在短期和长期内能够避免结肠切除术,并且绝大多数患者都会产出健康胎儿,胎儿的严重并发症很少见[11]。因此,为避免相关不良妊娠结局的发生,应控制病情稳定,及早持续药物治疗。

4.1 免疫抑制剂

免疫抑制剂包括硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)和6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP),虽有报道在妊娠期使用可能会增加早产的风险[12],但其发生早产风险较低,且其对于炎症性疾病的益处远远大于不良反应,因此仍建议在整个妊娠期间继续使用[13]。为优化AZA的使用,有学者对基因组学进行相关研究。研究发现,核苷二磷酸连接部分X-型基序15(NUDT15 p.Arg139Cys)的遗传变异与AZA诱导的骨髓毒性之间存在明显的关联性。所以,为减少药物毒性,计划妊娠的患者或者伴侣需进行NUDT15基因分型检测[14]。

4.2 生物制剂

生物制剂包括抗TNF-α、抗黏附分子、抗IL-12/23、Janus激酶(JAK)拮抗剂等。有研究显示,生物制剂的使用会增加早产和感染风险,与新生儿入重症监护病房和低出生体重相关[15],但不影响新生儿的疫苗接种[16]。大量研究证实,抗TNF-α在妊娠期和哺乳期使用是安全的[17-18]。在动物实验中托伐菌素有致畸作用,妊娠期应避免使用[18]。戈利木单抗仅通过胎盘进行被动转运,脐带血中药物浓度较低,因此被认为是对婴儿最安全的生物制剂。但仍有一些药物对妊娠期IBD患者有一定影响,见表1。结合以上研究,妊娠期IBD患者使用生物制剂的不良妊娠结局与一般人群相当。因IBD的复杂性通常会联合用药,有研究证实,抗TNF-α和AZA的联合治疗会增加9～12个月儿童的感染风险,说明联合药物需谨慎[22],因此,推荐在妊娠期应单药治疗IBD。妊娠期IBD药物的使用应尽量简单化并谨慎选择。

表1 妊娠期IBD的治疗药物选择

5 并发症

为保障患者的健康,其妊娠相关并发症也值得注意,如静脉血栓、异位妊娠(ectopic pregnancy,EP)、妊娠期高血压、高血糖等。因IBD是静脉血栓、EP发生的独立危险因素,以下做主要介绍。

5.1 静脉血栓

静脉血栓是一项危及生命的严重并发症,也是导致妊娠患者死亡的主要原因之一,并且可对IBD患者的预后产生不良影响。IBD患者发生静脉血栓的风险明显高于普通人群,且在疾病处于活动期时促凝能力进一步提高[26],妊娠期本身是一种高凝状态,因此妊娠期IBD患者发生血栓的风险明显高于单种疾病患者。有研究证实[27],IBD是妊娠期和产后静脉血栓发生的危险因素之一。因此,控制疾病活动是降低静脉血栓发生风险,改善IBD患者整体情况的有效措施。

5.2 EP

任何可以引起盆腔粘连的情况都会成为EP发生的危险因素,如盆腔炎、子宫内膜异位症、输卵管和盆腔手术、辅助生殖技术、吸烟、年龄等因素。有研究发现,CD妊娠患者发生EP的风险明显增高,而UC妊娠患者风险并无改变,IBD相关的手术会增加EP发生的风险[26]。因此,减少IBD相关的手术是预防EP发生的有效措施。

综上所述,妊娠期IBD是影响育龄期女性的一种慢性疾病,其复杂的病理生理学机制和临床特征,使得对该病的监测和治疗存在较大困难。以后的相关研究有必要进一步探讨群体中的发病机制及用药指南,为临床管理提供更有安全性的治疗方案和监测手段。